上海交通大学附属胸科医院   方唯一　　上海市胸科医院　关韶峰

　　药物洗脱支架（DES）的临床应用已成为冠心病介入治疗发展史上的重要里程碑。DES的初级阶段，各种抗肿瘤或抗细胞增殖的药物通过包被于金属支架表面的聚合物携带,在支架置入病变部位缓慢释放至局部血管壁内以抑制新生内膜增生，从而达到抑制血管再狭窄的目的。大量药物洗脱支架临床试验，包括RAVEL、SIRIUS、RESEARCH、TAXUS Ⅰ～Ⅳ、DELIVER Ⅱ、ENDEAVOR Ⅰ～Ⅳ等，其结果均表明：与裸金属支架（BMS）相比，DES能明显降低再狭窄率，其优势范围涵盖糖尿病、小血管病变和长病变、急性心肌梗死、左主干病变、慢性完全闭塞病变等复杂病变。自

2002年上市以来，大量的临床报道和研究结果显示，DES减少了70%~86%的支架内再狭窄率（ISR）。因此，DES预防再狭窄的有效性目前已无需置疑。

　　然而随着DES的广泛应用和时间的推移，人们在关注其有效性的同时，其安全性即晚期支架内血栓形成的争论近年来也格外引人注目。尽管DES支架内血栓发生率较低，但一旦发生，其后果却是灾难性的：死亡率高达20%～40%，近60%的患者出现非致命性心肌梗死。

　　2006年，Pfisterer等公布的BASKET-LATE研究结果掀起了DES安全性的争鸣热潮，该研究入选了826例患者（DES：n=499，BMS：n=244），所有患者均在术后6个月后停用氯吡格雷。对这些患者的12个月随访结果显示：尽管两组间严重心脏不良事件（MACE）的发生率没有显著性差异，但DES组患者非致死性心肌梗死和心源性死亡/非致死性心肌梗死的发生率明显高于BMS 组(1.3%与4.1%，P =0.04)。不过，BASKET-LATE研究的设计也有一定的局限性：样本量偏小、没有区分雷帕霉素和紫杉醇支架、抗血小板药氯吡格雷应用时间过短（6个月）。虽然BASKET-LATE 对于DES和BMS在晚期血栓方面的结论受到质疑，但它给了我们一个重要的提示：DES置入后，双重抗血小板药物的使用时间到底要多长才是合适的？

　　至少可以说，6个月的时间是不够的。

　　当然，根据目前已有的更大样本的资料显示，DES的晚期血栓形成是否高于BMS？结论尚不一致。Moreno等重新对10个比较DES和BMS的随机研究共5,030例患者的数据进行了汇总分析，结果发现，DES血栓形成总发生率为0.6％，与BMS（0.5％）相似。这一数据与以往公布的BMS血栓形成率结果相仿。而Stone等对紫杉醇支架相关临床试验（TAXUS Ⅱ～Ⅵ）的汇总分析的结果也提示，紫杉醇支架3年内血栓形成发生率仅稍高于BMS（P =0.019）。

　　Spaulding等分析了4个比较雷帕霉素支架与BMS的随机研究，结果显示4年内两者生存率并无差异，根据ARC定义的标准判定血栓形成率两者亦无差异（3.6%与3.3%）。这一结果与Kastrati等对14个类似随机试验的汇总分析的结果相一致。一些大型数据库的随访结果也显示，DES的血栓形成发生率在0.6%～1.2%不等，与BMS无明显差异。最近，来自瑞典的冠脉介入数据库对6,033例DES和13,738例BMS的分析结果也显示：3年时死亡/非致死心梗的发生率，两者并无差异。

　　但是，Wenaweser等总结了SIRTAX和Post-SIRTAX登记研究及RESEARCH和T-SEARCH登记研究，却发现DES血栓形成每年以0.6%的比例线型增长。

　　Camenzind等荟萃分析了有关Cypher雷帕霉素洗脱支架的4个随机试验和Taxus紫杉醇洗脱支架5个随机试验，结果发现3年随访期间Cypher患者死亡/心梗发生率比BMS增加38%；而Taxus患者比BMS增加16%。但基于目前已有的数据，尚无足够的证据显示DES血栓形成发生率或死亡/非致死心梗发生率显著高于BMS。问题的焦点集中在是否DES可导致更多的晚期血栓形成，而前述已有的循证医学并不能解答这一问题。评价的指标也存在一定的问题，比如：血栓的定义各临床研究并未完全统一、随访时间偏短、抗血小板药物治疗方案也不尽一致、一些纳入研究的患者也不能反映真实世界的病例情况、真实世界DES血栓形成的问题是否达到了足够长的随访研究时间？注册研究的样本量是否足够大？即使采用了统一的血栓定义和抗血小板方案，可能仍需数年的随访时间方可有定论，但在此之前DES仍将被广泛应用。目前当务之急是，通过研究DES支架内血栓的形成机制来寻找减少DES血栓形成的方法。

　　DES支架内血栓的形成机制，目前认为有多重因素参与，不同时期血栓形成的机制亦不相同。影响急性血栓形成的因素和BMS相似，主要为操作因素，系支架未完全覆盖冠脉病变、夹层或者冠脉壁血肿形成等。DES亚急性血栓形成的机制与血管病变本身的特征如病变长度、复杂性等有关，也与患者并发的其他疾病如糖尿病、肾功能不全等有关。此外，手术的操作因素如支架膨展不良和血管腔残余狭窄是DES亚急性血栓形成两大因素。实施合理的高压后扩张、充分覆盖病变等技术可使DES血栓形成减少，后者还对减低支架的边缘效应有预防作用。除此之外，患者对双重抗血小板药物（氯吡格雷+阿司匹林）治疗的依从性对预防DES支架内血栓的发生也起着非常重要的作用。DES晚期血栓形成机制目前仍不明确。

　　最近，Virmani等对14例病理证实为晚期支架内血栓尸解后发现，药物的局部作用导致支架段血管内皮化延迟或导致内皮功能异常以及血管壁对支架的涂层物过敏或者产生局部炎症反应，是DES晚期血栓形成的最重要原因。在上述诸多可能导致DES支架内血栓形成的因素中，血管病变和患者自身因素是无法改变的，术者操作和患者抗血小板用药的依从性可以事前纠正。因此，改良DES支架设计成为减少DES血栓形成、增加其安全性的重要因素。

　　DES有效性实际上和其安全性呈 “J型曲线”，Camenzind等分析后发现：如果支架携带的药物对内膜抑制不明显，血管腔的晚期丢失（LL）高；而携带的药物对内膜抑制很明显，则易出现负性LL即血管正性重构（血管壁变薄，血管腔变大），这两种情况都会伴发临床事件的增加：高LL会导致血管腔再狭窄而需再次血运重建，而负性LL则易发生晚期血栓形成。轻微的LL变化曲线则是相对平坦，既很少发生晚期血栓形成也少

有再狭窄，这一区域是DES的有效性和安全性的最佳平衡点。在提高DES安全性的同时保证其有效性是新型DES的追求目标，目前有多种新型药物支架开发成功并开始临床试验（表1），一些国际会议已公布了部分新型的（或改良的）DES的临床试验的结果。鉴于支架内皮化不全引起的血管内皮下组织裸露是造成血栓形成的最主要原因，目前支架改良主要围绕以下三方面展开:

　　1. 改良释放的药物：支架携带的药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时也抑制支架表面内皮化，理想的药物应既能有效抑制血管内膜增生、又能使血管内皮细胞良好地覆盖支架，在药物被完全洗脱以后，对支架局部内膜增生的抑制效果也随即消失。即：支架骨架能够被完全内皮化，血管平滑肌细胞也不再增生，而药物本身又不具致血栓性。目前，选择药物的方向包括应用雷帕霉素类似的细胞增值抑制剂如依维莫司、他克莫司、Biolimus-A9等。

　　XienceTM V依维莫司洗脱支架的治疗效果在前期的研究中得到证实是有效的，近期公布的SPIRIT-Ⅲ试验将此种支架和紫杉醇洗脱支架进行了对比研究。结果显示，术后9个月时，XienceTM V组MACE事件发生率较紫杉醇洗脱支架组低（4.6% vs. 8.1%）；术后8个月造影随访显示，XienceTM V组支架节段管腔晚期丢失显著降低（0.14 mm vs. 0.28 mm）；XienceTM V组支架内再狭窄也有降低趋势（4.7% vs. 8.9%）。与当前主流药物支架紫杉醇洗脱支架相比，Xience TMV支架有着更佳的近中期临床预后，其晚期血栓形成的结果正待揭晓。

　　2．加速血管内膜的内皮化：Genous内皮祖细胞（EPCs）捕获支架的表面携带具有EPCs 特异性抗体CD34+的涂层，EPCs一旦被“捕获”到支架表面，就会变扁平，生长为成熟的内皮细胞，并分化为有功能的内皮组织。这种技术可能有助于加速血管的修复过程，从而减少支架内再狭窄并预防支架相关的血栓形成。Winter等报道了一项来自荷兰的Genous支架的单中心研究（HEALING Ⅱ），9个月的结果显示：尽管HEALING Ⅱ试验并没有对照组，9个月的临床事件与其他的药物洗脱支架治疗的结果相似，尽管只使用了1个月的双重抗血小板治疗，初步研究的结果令人满意，63例使用Genous 支架患者的TLR 是6.3%，总的MACE 发生率是7.9%，没有发生亚急性或晚期血栓事件。多中心的HEALINGⅢ试验正在进行中，预期它可成为高危血栓形成患者的一种有吸引力的选择。

　　3.改良支架骨架：金属支架骨架除支撑管壁外，其本身作为金属异物则具有致血栓性，即使是无药物涂层的BMS，也有可能诱导血栓形成。虽然目前支架平台已由传统的不锈钢转向新型的钴铬合金，钴铬合金虽使支架的可操纵性、支撑力和可视性改善，但仍未解决致血栓性的问题。采用可吸收材料制作支架可能是未来发展方向，理想的支架平台应具有支架的作用，但又可在一定时间内降解。目前开发的材料有多聚DTE 碳化物、聚乳酸支架和生物可吸收性金属镁支架等。前两者是可降解支架涂层材料。

　　ABSORB试验是研究采用聚乳酸材料作为支架骨架平台的BVS支架，初期临床结果令人鼓舞。BVS支架的涂层药物为依维莫司，药物载体多聚物亦为聚乳酸，聚乳酸是一种具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，在生物体内经过酶解，最终分解成水和二氧化碳，置入体内后3到6个月内完全被吸收。支架置入120天后药物完全洗脱，最后支架表面既无药物亦无聚合物。聚乳酸支架在置入体内后一段时间后也可被机体吸收，支架置入的血管段可恢复至自然状态。30例接受BVS 支架治疗的患者随访180天时MACE事件的发生率仅为3.3%（1例发生非Q心梗），无一例出现支架血栓事件。

　　而其它新型可吸收骨架材料目前的结果却并不如人意。左旋聚乳酸药物支架的初步动物试验结果提示，可降低再狭窄率但难以达到金属不锈钢或合金的特性，同时炎性反应较明显。而镁合金支架的PROGRESS-1研究结果表明4个月的IVUS证实支架降解，但因缺血所致TLR率却高达23.8%。

　　4.改良药物释放载体：目前大多数DES的药物载体都是永久性多聚糖（Polymer），由于多聚糖是永久残留体内（包裹在支架表面），常可导致局部的慢性炎症或高敏反应，甚至溃疡形成，导致血管内膜表面内皮长期不愈合，血小板很容易在支架表面或内膜暴露的胶原组织上黏附和聚集，从而诱发支架血栓形成。药物载体的改进目前备受关注，是多数DES改良的最主要发展方向。改进方向主要是两大方面：一是利用可吸收多聚物作为药物载体,随着药物释放, 多聚物也完全被分解；或完全摒弃载体,直接对金属支架进行加工，如通过激光在支架表面刻出储药凹槽，或直接在支架的金属框架上打出储药小孔,以避免载体残留造成炎症反应。而目前新一代DES多将改良药物释放载体，并和应用新一代抑制药物相结合，部分支架同时还采用合金材料以提高操纵性。

　　CoSTAR支架是另一种新型DES支架的代表，其采用新型钴铬合金材料,特有的储药槽设计使紫杉醇药物的释放和洗脱方向都可得到理想的控制,同时还能实现多种药物负载和洗脱。药物载体的聚合物采用了生物可吸收的聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)。目前,有关CoSTAR支架已经完成了PISCES、COSTAR I、EuroStar等三项临床试验,共入组560例患者。结果显示：30天时，紫杉醇10 μg具有最低的MACE发生率(5.1%~8.3%)，晚期管腔丢失为0.06 mm~0.30 mm,支架血栓发生率为0，样本量更大的CoSTARⅡ试验正在进行。新型CoSTAR支架的表现预示其可能具有理想的应用前景。

　　JANUS药物支架是应用Carbofilm镀膜技术将他克莫司直接贮存在支架金属框架外表面的雕纹中，使其直接释放到管壁上。这种新型的设计不含聚合物，可能使得双重抗血小板的治疗疗程最短化（仅服用三个月）。JUPITERⅡ研究的结果表面，随访6个月MACE发生率分别仅为3.4%，而血栓事件发生率为零，显示了JANUS药物支架具有良好的生物相容性和有效性。

　　Biolimus支架的涂层药物为雷帕霉素衍生物Biolimus-A9，其聚合物为生物可降解多聚酸。STEALTH研究的6个月和12个月随访结果显示, Biolimus支架组MACE发生率与裸支架组无显著差异, TLR率低(2.5%),无靶血管血运重建(TVR)和血栓形成事件发生。

　　Nobori支架的涂层药物也是Biolimus-A9，药物载体也采用生物可降解多聚体。NOBORI研究9月的临床随访表明，Nobori支架组患者MACE发生率较TAXUS支架降低（5.9%和14.3%），亦无血栓性事件的报道。以上两种采用Biolimus-A9的可降解聚合物药物洗脱支架其更大样本的和更长时间随访数据正在随诊观察中。

　　近年来，在国内上市使用的国产可降解聚合物洗脱支架EXCEL支架的结果也比较令人满意，其设计亦采用生物可降解多聚物，涂层药物为传统的雷帕霉素，来自沈阳军区总医院的CREATE研究6个月随访MACE率仅1.78%。但更长时间的结果有待进步观察。由此可见，新型药物支架开发的同时兼顾支架的有效性和安全性是十分必要的，改良现行所应用的支架主要是以解决支架血栓形成为主要目标，不管是新型设计的支架还是改良的老一代支架，目前初步的结果还是较为满意的。我们完全有理由相信，在不久的将来，随着支架设计的改良，辅以支架释放技术的改进和合理的抗血小板方案，支架内血栓形成的风险可降低到非常低的水平，从而使药物洗脱支架抑制血管腔再狭窄的得益能得到更充分的体现。