阜外心血管病医院    窦克非

　　自1979年Gruentzig首次进行了经皮冠状动脉介入以来，介入心脏病学已经取得了举世瞩目的进步。然而在每一次进步的背后都隐藏着随之而来的问题。正如裸金属支架虽然很大程度解决了单纯冠状动脉内球囊成形术后急性闭塞的问题但却带来支架内再狭窄一样，药物洗脱支架的出现虽然大大降低了支架内再狭窄率，但随之而来的是更具威胁的支架内血栓形成。

　　尽管如此，因药物洗脱支架能显著降低再狭窄率仍然被广泛使用，在个别中心其比率高达90％以上。直至2006年，ACC年会上报告了BASKET-LATE研究结果，在置入DES和BMS半年后停用氯吡格雷，结果在此后一年的随访中DES组死亡及心肌梗死发生率明显高于BMS组（4.0％ vs. 1.3％，P=0.01）。同年在西班牙巴塞罗那召开的世界心脏病学大会(WCC)和欧洲心脏病学年会(ESC)上，Camenzind报告了一项关于第一代DES——CYPHER和TAXUS安全性的汇总分析，结果表明，在支架置入3年内死亡和Q波心肌梗死（MI）发生率在CYPHER支架组较BMS对照组有轻度但有意义的增加（6.3％ vs. 3.9％，P＝0.03），而TAXUS与BMS对比差异无统计学意义（2.6％ vs. 2.3％）。Nordmann报告的另一项汇总分析则表明，心脏死亡及支架血栓发生率在DES和BMS组差异无统计学意义，但CYPHER支架组在2年和3年时间点非心源性死亡明显高于BMS对照组，而TAXUS支架组未见明显差别。至此，介入医生才开始透过诱人的近期效果重新审视支架置入尤其是药物洗脱支架置入后的血栓形成问题。

　　一、 支架内血栓形成的定义及分类：

　　支架内血栓形成是指支架置入后，在综合因素作用下支架置入处形成血栓。由于造成冠状动脉不全闭塞，临床上表现为猝死、心肌梗死、不稳定型心绞痛。由于以往支架内血栓形成的定义不统一，造成各项研究结论不具可比性且不能进行汇总分析，最新推出的支架内血栓定义如下(ARC “Dublin” Definition)：

　　1、明确的支架内血栓(Definite Stent Thrombosis)：

　　明确的支架内血栓是指经过血管造影或病理学证实的支架内血栓形成。

　　支架内血栓的血管造影证据

　　心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流：

　　a）TIMI血流0级时，起始于支架内或支架近端或远端5mm节段内的血栓形成造成血管的闭塞；
　　b）TIMI血流1、2或3级时，起始于支架内或支架近端或远端5mm节段内的血栓形成；

　　并且在48小时的时间窗内至少符合以下一条标准：

　　（1）新出现的休息状态下的缺血症状（典型的胸痛症状持续时间>20分钟）；

　　（2）新出现的提示急性心肌缺血的ECG改变；

　　（3）典型的心脏生物标记物的升高和回落（是指明确的非手术相关的MI） 。

　　2、很可能的支架内血栓 (Probable Stent Thrombosis)

　　很可能的支架内血栓的临床定义是指置入冠状动脉支架后发生以下一种情况：

　　（1）术后30天内发生的任何难以解释的死亡；

　　（2）不管手术后多长时间，在没有其他明显原因的情况下，发生与有记录的支架置入血管供血区域急性缺血相关的心肌梗死（MI），但未经血管造影证实支架内血栓的存在。

　　3、有可能的支架内血栓 (Possible Stent Thrombosis)

　　有可能的支架内血栓的临床定义是指冠状动脉支架置入30天后直至研究随访结束期间发生的任何难以解释的死亡
支架内血栓的分类一般是根据介入手术后到血栓发生的时间来进行的：1.急性血栓形成：术后24小时内 ；2.亚急性血栓形成 ：术后1~30天内；3.晚期血栓形成：术后30天~1年；4.迟发晚期血栓（Late late stent thrombosis）：术后1年以上发生。 1与2合称早期血栓形成。

　　二 支架内血栓形成的发生率研究

　　1 裸金属支架（BMS）内血栓形成的发生率：

　　在上世纪80年代末和90年代初期，裸金属支架刚刚应用到介入治疗时，术后血栓的发生率一度高达20％左右（16％，Sigwart et al; 24%, Surruys et al）。1995年Colombo医生等应用了高压释放支架后，血栓形成率降至1.6%。随后的STRESS-III研究证实了在高压释放的基础上加用阿司匹林和抵克力得可以将血栓形成率降至1％。另有研究证实，裸金属支架置入后血栓形成大多发生于术后一个月内，一个月后极少发生。

　　2  DES内血栓形成发生率：

　　根据目前已经完成的一系列大规模临床试验的随访分析结果，迄今为止尚未发现在合适的抗血小板治疗方案下BMS与DES的血栓形成率有统计学差异。然而值得关注的是：Waksman R在对已有临床研究的随访资料进行荟萃分析后发现，与BMS相比，随访9个月后DES的血栓形成率显著高于BMS，同时DES的晚期血栓发生率偏高。2006年ACC会议上，Wenaweser医生的研究结果表明，DES和BMS总的血栓发生率非常相似，分别为1.6%和1.5%，晚期血栓在BMS组中为23%，DES组为20%。如果比较迟发性晚期血栓，就会发现在BMS组中其发生率为2%（随访的时间是1,095天），而DES组则高达19%。最近Stone等对4项CYPHER和5项TAXUS与BMS的随机对照研究基于患者水平随访4年的资料进行了汇总分析，其中包括应用CYPHER支架与BMS随机对照的RAVEL、SIRIUS、C-SIRIUS和E-SIRIUS共1，748例及应用TAXUS支架与BMS对照的TAXUSⅠ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅳ共3，513例，结果表明，4年支架血栓总发生率在CYPHER支架组与BMS对照组无统计学显著差别（1.2％ vs. 0.6％，P＝0.20）；TAXUS与BMS对照组两组间亦无显著差别（1.3％ vs. 0.9％，P＝0.30）。然而，支架置入后1~4年，CYPHER支架组支架内血栓发生率明显高于BMS对照组（0.6％ vs. 0％，P＝0.025），TAXUS支架组血栓发生率也明显高于BMS对照组（0.7％ vs. 0.2％，P＝0.028）。

　　E-CYPHER注册登记研究发现190例置入支架后形成血栓的患者中，45％的患者发生心肌梗死，40%的患者死亡。ARRIVE和E-CYPHER注册研究的联合分析结果表明，16,022例患者1年随访中共177例患者发生支架血栓，发生率是1.1%，177例患者中死亡73例，死亡率达32%，78（37%）例患者发生急性心肌梗死。由此可见，尽管DES支架内血栓发生率较低，但是其后果却是灾难性的。到目前为止，支架内血栓仍然是PCI治疗中最主要的死亡原因之一。这一问题在DES置入后尤为突出。

　　三 支架内血栓形成的相关因素及发生机制

　　（一）支架内血栓形成的相关因素：

　　与支架相关的任何一个环节都有可能导致支架内血栓形成。在众多因素中包括病人也包括病变的局部特点，另外手术操作与器械本身也起着非常重要的作用。详细分析各种相关因素，对预防和及时处理支架内血栓形成，降低心血管不良事件的发生有重要意义。迄今为止，已知的可能增加支架内血栓形成的因素有以下几个方面。

　　1、病人个体临床情况：

　　（1）内源性血小板活性增加：有研究表明血栓形成的病人存在内源性血小板活性增加。可能原因有氯吡格雷抵抗、阿司匹林抵抗或者全身炎症激活状态下导致的血小板功能亢进等。

　　（2）各种临床因素导致的高凝状态：如高脂血症、各种应激因素导致的炎症激活、肾病综合征等。

　　（3）糖尿病患者：在E-Cypher注册研究的亚组分析中发现，非糖尿病患者与糖尿病患者相比介入治疗后支架内血栓形成的发生率显著降低（0.71% vs. 1.42%, P =0.0004）。

　　（4）  左室射血分数降低者。

　　（5）各种原因导致的低血容量者：如术后严重长时间的迷走反射、消化道出血等。

　　（6）  肾功能不全患者。

　　（7）  病人依从性差，不能按时足量的服用抗血小板药物或者过早停用抗血小板药物。
  

　　2 、病变局部情况：

　　（1）小血管（直径≤2.5mm：与大血管相比更容易形成涡流，因此容易形成血栓。研究证实IVUS测量最小支架面积（MSA）＜5.0mm2也是血栓形成的强预测因子。
 

　　（2） 长病变：病变越长则支架长度越大，金属负荷量明显增加；长病变可能不能被完全覆盖，若支架边缘落在不稳定斑块处更易形成血栓；多支架重叠后重叠局部药物释放量大，内皮化不良更易形成血栓。

　　（3）开口或分叉病变：支架术可能导致局部血流形成涡流或者改变局部剪切力，造成血管内膜损伤暴露胶原促进血栓形成。

　　（4）钙化病变：介入治疗过程中若球囊扩张压力小可造成支架贴壁不良，压力过大可造成支架两端夹层，上述二者均是血栓形成的高危因素。另外如果在钙化病变使用了旋磨技术，可能造成无复流，也是导致血栓的高危因素。

　　（5）狭窄后扩张性改变及动脉瘤：容易造成支架贴壁不良，导致血栓形成。

　　（6）不稳定病变：不稳定斑块的纤维帽薄，脂质池内脂质含量高，很容易泄漏至病变局部起到强烈血小板激活剂的作用。也可能本身已含血栓，介入过程中无复流发生率高，更易形成血栓。另外，退化的静脉桥病变的介入治疗也有同样的风险。

　　（7）原发性夹层：未被支架充分覆盖则血栓形成率高。

　　3 、介入手术的技术因素：

　　（1）支架过小：合适的血管与支架比例应该为1:1.1，支架过小造成支架不能完全贴壁，内皮覆盖不全，最终引起血栓。另外小支架的过度扩张可以引起斑块脱垂，引发血栓。

　　（2）支架未完全扩张或支架贴壁不良：未经球囊预扩张或以过小的压力释放支架，都可以导致支架不完全扩张。

　　（3）多支架重叠或者支架过长：Moreno等对多项研究的荟萃分析表明，BMS与DES血栓形成率无显著差异（0.54% vs. 0.58%），但对于DES而言，与支架后血栓发生直接相关的是支架的长度。

　　（4）支架置入未能完全覆盖血栓、夹层或者壁内血肿等。上述因素都能影响靶血管的血流，是导致血栓形成的重要原因。

　　（5）各种介入治疗器械导致冠状动脉的机械性损伤。

　　（6）其他：如冠状动脉内局部的放射治疗。

　　4、支架自身因素：

　　目前使用的支架多为金属材料，本身属外源性致栓因素，改变编织方式降低金属负荷就不可避免地造成金属覆盖率下降导致支架置入后斑块的脱垂。另外，DES使用的药物抑制细胞增生，在降低再狭窄率的同时也抑制内皮细胞覆盖，造成致栓表面。

　　（二）支架内血栓形成的机制

　　不同时期形成的支架内血栓其相关的机制也不尽相同。

　　1. 早期（急性和亚急性）支架内血栓形成的可能机制

　　一般而言，急性支架内血栓可能和支架未完全覆盖冠脉夹层、病变或者冠脉壁形成血肿有关。而亚急性支架内血栓形成的机制较为复杂，目前已知的预测因素包括过早停用双重抗血小板药物、肾功能不全、分叉病变、糖尿病、LVEF低下。另外研究发现支架长度长度每增加1mm，支架内血栓的危险性增加1.03倍。
必须强调的是到目前，最佳双重抗血小板的治疗时限仍不明确，不是所有的患者都统一予以双重抗血小板药物治疗6~12个月，一些高危患者和高危病变，适当延长氯吡格雷的服用时间有可能进一步减少支架内血栓，当然这个观点有待验证。

　　2 .晚期DES支架内血栓形成的可能机制

　　由于BMS置入后血栓形成大多发生于术后一个月内，一个月后极少发生，此处仅讨论DES晚期血栓发生的机制。最近Virmani医生对23例置入DES死亡的患者进行尸检，其中14例患者病理证实为晚期支架内血栓，她提出DES晚期支架内血栓形成可能是多种因素相互作用的结果：（1）药物局部作用导致血管内皮化延迟或导致内皮功能异常；（2）血管壁对支架涂层过敏或者产生局部炎症反应；（3）支架贴壁不良；（4）开口或分叉病变：分叉病变支架术可能导致局部血流形成涡流或者改变局部剪切力；（5）支架长度；（6）支架节杆挤入坏死脂核：坏死脂核破裂使致血栓性脂样内容物进入血液 ；（7）过早停用双重抗血小板药物治疗。2004年，Virmani医生首次通过尸检证实了置入DES后导致局部血管炎，最终发生晚期支架内血栓（支架术后18个月），同时在这些标本中观察到血管正性重构现象和晚期获得性支架贴壁不良（mal-apposition），他们认为这是血管壁和支架涂层相互作用的结果。

　　四 支架内血栓形成的临床表现：

　　其直接病理改变是血管完全或者不全闭塞，患者临床症状取决于术前的临床情况、靶血管供血范围、心肌敏感程度、闭塞程度、闭塞时间等，临床表现可以从无任何症状一直到死亡。

　　一般支架内血栓形成导致的慢性完全闭塞病人可以无症状，但累及重要位置可造成猝死。而急性完全闭塞的病人临床表现为急性心肌梗死（ST段抬高或不抬高）、心源性休克、猝死等。支架内血栓形成导致不全闭塞的情况下，病人多表现为不稳定型心绞痛或者非ST段抬高性心肌梗死。

　　五 支架内血栓形成的处理

　　（一）药物治疗：

　　对于临床表现为ST段抬高性心肌梗死而无条件行急诊PCI的病人，在无禁忌症的情况下应积极进行静脉溶栓（r-tPA,UK等），争取尽快开通靶血管，挽救心肌，不成功应积极创造条件行补救性PCI。溶栓成功或者表现为非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）者静脉使用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂。

　　无论介入治疗与否，常规给普通肝素或者低分子肝素，有药物抵抗的患者考虑三联抗血小板治疗（阿司匹林、氯吡格雷、培达）。

　　（二）介入治疗：

　　1.有条件者应尽快进入导管室行急诊冠脉造影。多体位投照明确有无夹层及支架膨胀不良。如果血管完全闭塞，经球囊扩张部分血流恢复后再进行造影。        

　　2.尽快使导引导丝通过血栓病变，建议应用软头导引导丝通过病变。以合适的球囊进行扩张，争取尽快恢复血流。一般要扩张至残余狭窄<20％，且无充盈缺损。静脉应用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂常可提高TIMI血流分级并降低无再流现象。如有较大血栓，可考虑应用远端血管保护装置及吸栓导管，抽吸出较大血栓，避免无复流现象。

　　3.支架内血栓形成可能与支架未充分贴附血管壁有关，可用短于支架长度的高压球囊再次PTCA。如经造影确认血栓形成可能与支架近或远端内膜撕裂、支架未完全覆盖病变有关，可再次置入支架，观察二十分钟后，病人胸痛缓解、血压、心电监测稳定、TIMI血流III级，可视为成功。

　　4.如冠脉主干血管狭窄、夹层适当处理后，TIMI血流III级以下或TMPIII级以下，提示微小血栓阻塞远端灌注血管，可试用冠脉内推注自体动脉血液，使微血栓流经缺血区域局部组织。有时经冠脉注入硝酸甘油、腺苷、合贝爽或硝普钠可能有效。

　　5. 支架内血栓形成往往非常凶险，常在临床上表现为血流动力学不稳定。此时及时插入IABP保证病人灌注压至关重要。

　　6. 术后应使用肝素，并严格控制APTT在正常值的1.5~2倍。

　　（三）急诊外科治疗　　

　　在急诊PCI困难的情况下，病人出现血流动力学障碍、不可纠正的心功能衰竭、顽固性心律失常等情况下，在IABP支持下急诊CABG是最佳选择。

　　（四）其他

　　由于在支架内血栓形成的治疗中将使用大量的抗凝抗血小板药，加上应激刺激，常会出现严重的上消化道出血。预防性使用质子泵抑制剂可能有效，出现严重消化道出血要积极处理。另外由于介入手术、卧床等因素可能诱发感染，打击病人的全身状态，预防性抗感染也是非常必要的。
 

　　 六 支架内血栓形成的预防

　　尽管支架内血栓发生率较低，但是其后果却是灾难性的。因此深入研究如何预防支架内血栓形成更为重要。

　　1 术前充分抗血小板、抗凝药物治疗：术前阿司匹林100～300mg口服、抵克力得250mg Bid 治疗3～5天或术前至少6小时前服波立维300~600mg负荷量。目前推荐DES术后应长期服用阿司匹林100mg/日，而波立维75mg/日至少半年，最好1年，部分血栓形成高危病人要用2年以上，甚至终身。对于血栓高风险病人在阿司匹林、波立维抵抗者的基础上，建议应用血小板受体IIb/IIIa拮抗剂。阿司匹林、波立维抵抗者，可试用培达或者抵克力得。

　　2 介入过程中的要求

　　①建议预扩张，推荐球囊直径低于病变近段参考直径，长度短于拟置入的支架长度，低压扩张，避免血管深层壁受损及靶病变两端高再狭窄率。

　　②支架的选择及释放：理想直径依据造影结果，即支架/血管1.1:1；依据冠脉内超声，常规按近端中层壁参考直径，如近远段直径相差大，以近远平均直径为参考直径。释放压力平均16个大气压，不能低于12个大气压。支架的长度一般按支架/病变比为1/8，支架附着点应在病变外3~5mm。

　　③支架膨胀不良都必须应用短、耐高压的球囊进行支架后扩张，使支架充分贴靠血管壁。

　　④冠脉内超声（IVUS）对于评价支架选择及支架术后膨胀效果具有确切的优势，目前不推荐每例病人均用，但对于造影效果不理想、多个支架、弥漫、钙化、扭曲长病变的高危人群推荐应用。

　　如前所述，支架内血栓形成与多方面的因素相关，因此防治策略也应多方面展开。目前，支架研发公司已经展开了新型支架的研究。具备双重药物活性的DES有望消除目前大家的忧虑，解除患者对双重抗血小板药物的依赖。介入医生也应当尽最大的努力，采用最佳或尽可能最佳的治疗策略、技术避免支架内血栓，同时加强病人的风险意识，提高抗血小板药物的服用依从性。相信经过多方努力，征服支架内血栓形成这一难题并不遥远。