广州省人民医院心内科  李光

　　急性冠脉综合征包括急性心肌梗死和不稳定型心绞痛，是易造成致死和致残的严重心血管事件。降脂治疗是急性冠脉综合征药物治疗的一个重要的方面。尤其是强化降脂降低心肌缺血试验（MIRACL）的结果发布，急性冠脉综合征早期应用他汀类强化降脂治疗可减少心源性死亡、非致死性心肌梗死、心脏停搏或心绞痛恶化住院的联合终点危险。但是随着TNT以及A to Z、PROVE-IT等大规模临床多中心的研究结果的公布，对于急性冠脉综合征患者早期应用他汀类降脂治疗出现了争论。尽管心肌梗死和脑卒中均显著减少，但所有原因的死亡并无减少，非心血管原因的死亡却在强化降脂组有增加的趋势。TNT以及PROVE-IT研究均显示，对已经获得比较完善的抗冠心病治疗（抗血小板、β受体阻滞剂、ACEI及冠状动脉血运重建）的患者，与标准降脂治疗相比，更加积极强化的降脂治疗并不能显著减少心血管死亡及总死亡事件。强化降脂治疗的不良反应主要涉及到他汀类药物所引起的肝肾功能不全以及肌毒性和神经系统损害等方面。另外对于急性冠脉综合征患者需要多种药物综合治疗，因此药物联合应用也限制了强化降脂治疗的应用。

　　他汀类药物产生肝毒性的机制有多种因素，主要影响肝脏细胞的能量代谢障碍和细胞膜的通透性。与服用他汀类药物有关的肝脏异常有两种类型，一是无症状性的剂量依赖性的转氨酶水平升高；另一类是少有的肝毒性反应，主要表现为胆汁淤积性或混合性肝损害。以往资料表明，服用他汀类药物通常有0.5%～2.0%的患者发生肝脏转氨酶升高，且呈剂量依赖性。接受起始剂量和中等剂量他汀治疗，转氨酶（ALT或AST）升高＞3×ULN的比率＜1%，但使用高剂量（80mg/d）则达2%～3%。 虽然研究表明，ALT/AST＞3×ULN常呈一过性，70%患者转氨酶将自然恢复。但是如果同时伴有肝肿大、黄疸、胆红素升高、凝血酶原时间延长，预示肝脏毒性发生。TNT以及PROVE-IT研究中均显示阿托伐他汀80mg治疗后，肝功能损害（转氨酶升高＞3倍正常值上限）的比例是标准治疗组的３倍。

　　临床实践中报道他汀治疗患者肌肉症状发生率为0.3%～33%。FDA不良事件报告系统（AERS）资料统计显示，每百万处方肌病报告率是0.3～2.2例，横纹肌溶解为0.3～13.5例。他汀相关肌病和横纹肌溶解是类效应，肌毒性随着单一他汀剂量增加发生率增高，辛伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀剂量倍增时肌损害发生率明显增加。急性冠脉综合征患者中比较辛伐他汀80mg与20mg的A to Z研究提示，更加强化的降脂治疗可显著增加骨骼肌病变的危险。2001年强力的西立伐他汀就是因为使用较大剂量引起骨骼肌溶解导致死亡而撤出市场。ACC/AHA/NHLBI关于他汀安全性的建议已经明确指出增加肌病和横纹肌溶解的危险性因素有：70岁以上的老年人、肾功能损害（肌酐清除率＜30mg/dl）、肝功能损害、与CYP3A4抑制剂或底物合用，并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性。

　　强化降脂必须用大剂量他汀（常规剂量的8倍）才能使LDL-C大幅下降，从而进一步带来临床益处（PROVE－IT、TNT）。所有他汀类药物的标准治疗剂量均不能做到强化降脂。而他汀不良反应的发生呈剂量依赖性，随药物使用剂量增加而上升。无论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危险性都与剂量有关。辛伐他汀80mg/d肌病发生率多于40mg/d。瑞舒伐他汀80mg/d剂量横纹肌溶解比例明显高于洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀,而≤40mg/d剂量则无差异。

　　降脂治疗只是冠心病药物治疗的一个方面，尤其是急性冠脉综合征患者，需要多方面的药物综合治疗。绝大多数他汀类药物均通过肝脏细胞色素P450同工酶3A4通路代谢（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀），氟伐他汀主要通过2C9少部分通过3A4代谢，罗苏伐他汀通过2C9和2C19代谢。普伐他汀是唯一不通过细胞色素P450代谢的他汀类药物，任何影响细胞色素P450同工酶活性的药物均可能导致严重后果，尤其是贝特类降脂药物以及华法林、洋地黄类强心药、胺碘酮等均可通过影响细胞色素P450同工酶导致体内他汀类药物水平升高。对于合并心功能不全、房颤或者其他心律失常的ACS患者，应用他汀类药物进行强化降脂治疗使其他的药物治疗存在顾虑。辛伐他汀80mg肌病发生率0.061%，但与维拉帕米联用发病率为0.63%；辛伐他汀80mg与胺碘酮合用肌肉损害的发生率可高达6%。尤其是高龄患者、低体重或肝肾功能不全以及糖尿病的患者，在应用他汀类强化降脂治疗的时候要更加慎重。

　　目前有多项研究比较了强化降脂和常规降脂对冠心病患者的预后差异,包括PROVE IT-TIMI 22试验、A to Z试验、TNT和IDEAL试验。这些研究都证实高危患者强化降脂获益更多,但这种受益是建立在应用较高剂量的他汀类药物(花费较高)以及较大的药物不良反应(带来风险较高)基础上的。另一方面强化降脂造成过低的LDL-C有可能给人体造成损害。罗素伐他汀就是一种强效他汀，相比传统的他汀类药物，降LDL-C的作用更强。文献报道，服用罗素伐他汀过度降低LDL-C后不良事件报告率显著高于同期辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀。由此有学者质疑强效他汀类药物治疗后不良事件的增加是否与LDL-C的过度降低幅度相关？过度降低LDL-C可能对患者不利。TNT、IDEAL研究的结果均显示大剂量阿托伐他汀治疗虽然减少了部分心血管事件，但是冠心病的总死亡率并没有降低。

　　因此临床医师在选择强化降脂时,需要权衡风险、费用与受益。冠心病尤其是急性冠脉综合征的治疗仅关注胆固醇水平而忽视其他危险因素和治疗手段是不够的,对于任何一例患者都需要采用全面综合的治疗措施。