PRINCIPLE-TIMI 44: Prasugrel shows better platelet inhibition than high-dose clopidogrel

　　2007年12月5日   Sue Hughes

　　Boston, MA－在计划进行心脏导管PCI治疗的患者中，根据Prasugrel与氯吡格雷抑制血小板活性和聚集的比较－TIMI44试验（PRINCIPE-TIMI 44）结果，负荷剂量60mg的Prasugrel（Daiichi Sankyo, Eli Lilly）优于负荷剂量为600mg的氯吡格雷(Plavix, Bristol-Myers Squibb/Sanofi Aventis)，并且在维持治疗中，Prasugrel 10mg/日的抗血小板作用优于氯吡格雷150mg/日。

　　该研究发表于Circulation网络版2007年12月3日，与近期的TRITON-TIMI 38试验相关，后者比较相同剂量的Prasugrel与较低剂量的氯吡格雷（300mg负荷剂量与75mg维持剂量），结果显示Prasugrel的缺血事件发生率较低，但是出血率较高。TRITON的其中一个缺陷是氯吡格雷的剂量不够理想，因为在临床实践中更多应用了较高剂量的氯吡格雷以获得更多程度的血小板抑制作用。作为回应，TRITON的研究者指出PRINCIPE-TIMI44研究中，即使氯吡格雷的剂量加倍，血小板抑制的水平也不及TRITON中Prasugrel使用剂量的效果。

　　PRINCIPE-TIMI 44是一个随机，双盲，双期交叉的研究，比较Prasugrel与较高剂量的氯吡格雷在计划进行心脏导管PCI治疗的患者中应用的作用。在负荷剂量研究部分中，201例患者在准备开始进行心脏导管检查治疗前1小时，被随机分组，口服600mg氯吡格雷或60mg Prasugrel。该部分的一级终点是6小时后用20μmol/L的ADP进行血小板聚集抑制（inhibition platelet aggregation, IPA）的测定。接受PCI治疗的患者进入维持剂量治疗期，为28天的交叉治疗期，Prasugrel 10mg/日比较氯吡格雷150mg/日，一级终点为每种药物14天时的IPA测定。

　　结果显示，6小时的IPA测定结果Prasugrel组负荷剂量显著高于氯吡格雷组负荷剂量。维持剂量治疗期也得到相似结果。

　　血小板聚集抑制（inhibition platelet aggregation, IPA）
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IPA 　　　　　　　　Prasugrel 　　　　　氯吡格雷 　　　　　　　　　P
负荷剂量后 　　　　　74．8 　　　　　　　31．8 　　　　　　　　0．0001
维持剂量治疗期 　　　61．3 　　　　　　　46．1 　　　　　　　　0．0001
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　　PRINCIPLE-TIMI 44研究者，Dr Stephen D Wiviott (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA),指出在在最早进行测定的时间，30分钟时血小板聚集抑制就出现了显著性差异，并且在以后的每一个测量时间点均表现出相同结果。Prasugrel还表现出抗血小板作用起效更快，接受该药治疗的患者在每一个时间点几乎没有作用不佳表现。他们总结道：“如果临床目标时获得较高水平的IPA，Prasugrel将比大剂量的氯吡格雷更有效。”

　　抗血小板的效果是否与临床结果相关？

　　在heartwire的一次采访中，Wiviott阐述了目前还不能确定较好的抗血小板效果就将一定意味着减少临床事件，TRITON试验支持了这一观点。他指出：“TRITON是第一个大型的临床事件研究，用来证实较好的抗血小板效果可以使缺血事件更少这一概念。其他一些研究也提示对氯吡格雷的血小板抑制作用“无反应者”更易出现心急梗死或其他缺血事件。”

　　Wiviott还指出：“TRITON试验显示60/10mg剂量的Prasugrel比300/75mg氯吡格雷更有效地降低了临床事件。目前我们可以看到，在抑制血小板功能方面，60/10mg Prasugrel优于600/150mg氯吡格雷。这可能被认为能减少临床事件，但是我们还不能认为就一定是。”他还指出较高剂量的氯吡格雷已经被广泛采纳作为血小板数据的基础。他说：“目前还没有试验表明600mg的氯吡格雷在临床事件方面优于300mg（尽管OASIS7正在试验进行中），但是许多人仍在使用600mg作为负荷剂量，依据为一些较小规模的试验结果显示该剂量有更强的抑制血小板聚集的作用。”

　　Heartwire有关该研究的评论，Dr Eric Topol（Scripps Translational Science Institute）说：“该研究并不能完全解决或回答抗血小板的效果与临床事件间的关系，但是该研究确实支持Prasugrel具有快速和强大的P2Y12阻滞抗血小板的作用。”

　　Dr Steven Steinhubl (University of Kentucky, Lexigton)提出更多看法。他对heartwire说：“尽管TIMI－44是一个完成得非常好的试验，我仍认为它不能回答有关血小板功能，血栓形成或出血之间的相关联系的问题。Prasugrel 60/10mg显然比标准负荷剂量600mg及非标准剂量每日150mg的氯吡格雷的血小板抑制水平更高，更快。但是我们不能就认为其临床效果就更好。有可能抑制血小板治疗与华法令治疗中的IRN相类似。类似使用INR，可能让我们判断血小板抑制所达到的特异性的最低水平并达到最大程度的抗血栓形成的效果（类似INR>2），以及较高水平的抑制血小板没有增加效果反而增加出血（类似INR>3）。目前更需要大规模的有关血小板功能和临床疗效结果（同时关注有效性和安全性）之间相关性的试验研究。”

　　（来源：www.theheart.org）

　　（阜外心血管病医院    杨伟宪    编译）