蒲忠杰   博士

　　随着药物洗脱支架（Drug Eluting Stent）越来越多地应用于临床，其优异的临床疗效为临床医生带来了巨大的鼓舞，也给患者带来了福音。虽然第一代DES有效地抑制了血管内再狭窄率，但在有效抑制血管平滑肌细胞增殖的同时，也延缓了内皮修复，从而增加了引起支架内血栓形成的几率。最近的临床研究表明，与裸金属支架相比，由DES的晚期血栓引发的死亡率在一定程度上偏高。DES降低支架再狭窄率在给临床医生和患者都带来了巨大喜悦的同时，其晚期血栓发生率也给医生带来了很大的困惑——什么样的药物支架才是理想的药物支架？这也给生产厂家提出了更大的挑战——如何能研发出满足医生临床需求的DES？我们希望从生产厂家研发设计的角度，与广大医生探讨药物洗脱支架的设计改进对临床疗效的影响。

　　药物载体的设计与改进

　　自1985年第一个裸金属支架Palmaz-Schatz置入人体以来，支架介入治疗成功地解决了单纯球囊扩张时代的再狭窄率很高的难题，成为临床治疗的主要手段。但随着越来越多的支架置入人体，医生对降低再狭窄率提出了更高的要求。为了满足临床医生的要求，J&J公司于2003年推出了Cypher雷帕霉素药物洗脱支架，Boston公司于2004年推出了Taxus紫杉醇药物洗脱支架。两者作为第一代药物洗脱支架，以其优异的临床疗效确立了DES在PCI发展史上里程碑的地位，随后各厂家也纷纷推出了药物洗脱支架。

　　药物洗脱支架与裸金属支架相比，最大的改进就是在原有的裸金属支架平台上，增加了药物载体和药物。药物洗脱支架的药物载体主要是多聚物涂层，其目的是用于承载足够的药量，并在DES置入人体后能有效控制药物的分解、扩散和释放。在临床治疗中，Polymer的生物相容性及完整性会影响到DES的安全性，而Polymer对药物的控释性则影响到DES的有效性。第一代药物洗脱支架主要是由三部分构成：①支架输送系统；②药物载体；③药物制剂。对于目前临床研究中的DES晚期性血栓的发生机制有很多诱因，如病人的个体因素、病变位置、医生操作手法、支架置入后的贴壁性、病人术后抗血小板治疗等。从生产研发的角度考虑，厂家主要集中在药物洗脱支架系统上做出改进，提高DES的临床表现。

　　目前，国内外市场上出现的DES新研发方向也是对以上DES构成的三个部分进行改进：①药物载体的作用在于：药物支架在置入病变血管后，载体能对药物的释放速率进行有效的控制。对其改进方法多数是从第一代的多聚物载体（Polymer），再到新一代无聚合物载体(Polymer-free)的改进，厂家都在以不同的载药方式来降低或减免Polymer对血管的损伤。②支架输送系统影响支架的输送性及支撑性，帮助支架顺利到达病变，实现精准有效的扩张。对于支架平台的改进厂家们各有奇招，主要是：A.材料的改进。如：从不锈钢到钴铬合金的改进，再到可完全吸收材料。以不降低支架的可视性及支撑性为前提，同时提高支架的输送性及贴壁性，到最后支架的完全降解吸收。B.结构的改进。如：改进支架环与环之间的连结方式，提高支架的柔顺性等。C.设计的改进。如：针对特殊病变及临床特殊要求设计开发的分叉支架、侧支支架等。D. 输送系统的改进。改进球囊材质、工艺设计等，以提高球囊的通过性及精准扩张性，同时提高支架到达病变的能力。③药物制剂起到抑制病变部位的内膜增生、有效降低再狭窄率的作用。从第一代DES——Cypher的雷帕霉素（Sirolimus）和Taxus的紫杉醇，到后来的limus药物衍生物，以及两种药物联合的尝试和最新抗体支架的研发，都是研究人员不断的尝试，以期寻求一种更安全、更有疗效的药物以满足临床需求。

　　DES的药物载体分类

　　目前，市场上药物洗脱支架的药物涂层技术可以划分为以下两类：

　　1、药物载体类：

　　市场上药物洗脱支架的载药方式是多种多样的，主要是以涂层类技术为主。这些DES涂层可以按材料、降解方式、制作工艺等的不同进行分类。①材料不同：A. PBMA/PEVA多聚物（多聚氮丁基甲基丙烯酸丁酯和聚乙酸乙烯酯），常用于雷帕霉素药物支架，如J&J 的Cypher、微创的Firebird、乐普的Partner；B. 多聚乳酸-co-类涂层，多用于紫杉醇类药物支架，如Boston的Taxus和Liberate；C. 磷酰胆碱多聚物PLGA（Plylactide-co-glycolide），如Biosenser的Axxion、山东吉威的EXCEL、Medtronic的Endeavor，以及Abbott的Zomaxx所用的涂层。②降解方式不同：A.持久型聚合物涂层，即不可降解型多聚物，如Cypher、Taxus、Partner和Firebird。B. 生物可降解型聚合物涂层，即随着支架置入人体后DES的药物释放，Polymer也会部分或全部被分解，如山东吉威的Excel, Biosensor的Biomatrix。因此，生物可降解型聚合物涂层又分为完全可降解型以及部分可降解型。③涂层工艺的不同，如对称涂层工艺及非对称涂层工艺，即在支架的内外表面涂上不同量的药物，目的是在支架贴和血管壁及组织的一侧发挥其减少内膜增生的作用，而在支架内管腔涂少量药物，以促进内皮愈合。④涂层结构的不同，如通过工艺技术上的改进，乐普把传统的的三层涂层结构改进为双层结构，在不影响载药量及控释能力的同时，降低了Partner支架的外径，使之更能应对挑战性病变。

　　涂层类DES实现了对药物的控释能力，保证了DES的有效性。但是最近的临床研究发现，DES晚期血栓的发生率略高于裸金属支架，药物释放完成后残留的Polymer有可能是增加晚期血栓和其不良组织反应的主要诱因之一。如果多聚物涂层工艺不精，Polymer的粘性可能会导致支架输送过程中球囊回撤不畅；DES高压扩张后可能会导致Polymer的撕裂或剥落，而涂层缺失部分会引起血小板吸附、沉积并形成血栓，涂层微粒脱落会造成远端栓塞，成片剥落会造成局部性再狭窄，不完整的涂层也会降低药物释放比例。所以，如何就保证临床治疗结果的同时，又能降低晚期血栓发生率的问题，生产厂家给予了高度关注并不断地进行尝试。

　　2、无载体类：

　　为了应对第一代DES带来的临床挑战，国内外医疗器械生产厂家不断创新，改变载药方式，陆续推出了新一代无载体类DES，其目的是在保持第一代DES带来的良好临床疗效——有效降低再狭窄率的同时，使新一代DES的晚期血栓发生率及MACE率降至与裸金属支架相同甚至更低的水平。

　　目前国内外医疗器械生产厂家中，由Sorin公司研发的Janus Tacrolimus Eluting Carbostent他克莫司涂层晶碳微膜烤瓷支架，德国Translumina公司推出的YUKON 药物洗脱支架，以及北京乐普医疗器械有限公司研发的纳米微孔无载体药物洗脱支架，主要的改进方式是完全放弃药物载体，直接对金属支架进行加工，去除Polymer对血管内膜造成的炎症及过敏反应。如Sorin的Janus支架是通过激光在支架表面打出储药凹槽，药物可直接释放到需要治疗的靶病变处，虽然提高了安全性，但是由于宏观孔尺寸较大无法控制药物的早期流失,其临床结果仅与裸金属支架相同。德国的Translumina公司也推出了YUKON DES，在金属支架表面进行特殊工艺处理，形成不规则的宏观微米孔洞，将药物喷涂在表面，但由于生产加工的设备复杂，导致支架表面的微米孔洞孔径大小差异过大、表面粗糙、不能精确控制药物释放。北京乐普公司经过不断的创新、尝试与改进，研发出新一代微观纳米微孔无载体药物洗脱支架，并在动物试验中证明了其效果优于第一代药物支架。

　　乐普公司的纳米微孔无载体药物洗脱支架

　　本着“诚信、优质、科学、创新”的企业精神，北京乐普医疗器械有限公司以打造一流民族品牌为目标，不断加强自主研发能力。目前不仅有国际一流水准的现代化实验室，而且还拥有一支在药物、医用高分子、生物材料、机电工程、医学工程等领域的专业人员组成的高级科研队伍，开发了十余项处于国际领先水平的新产品。作为国产药物洗脱支架的生产厂商，乐普公司有六年多的支架研发、设计及生产经验。自2005年成功推出中国原创技术、自主知识产权的国产同心（Partner）药物洗脱支架以来，乐普公司仍不断努力创新，又陆续推出了一系列新型药物洗脱支架，并取得了23项国家科技专利技术，使得国产品牌走出了科技“跟跑”的初级阶段，开始与国际知名品牌公司一起“领跑”PCI技术新潮流。

　　乐普公司深入研究并开发的新一代纳米微孔无载体药物洗脱支架，主要采用纳米微孔作为载药媒介以代替高分子材料，控制纳米微孔的尺寸和分布，以达到控释药物的作用。纳米微孔无载体药物洗脱支架由两部分构成：H-Stent支架输送系统 + 雷帕霉素。为了解决完全摒弃Polymer 这一难题，乐普公司对裸金属支架的表面进行特殊工艺处理，形成了孔径大小约为400nm的微孔，并在其表面喷涂雷帕霉素药物。经证明这些孔洞对于不同种类的药物均有很强的吸附力,无 载体纳米微孔平均载药量为 2.2μg/mm2，成功实现了最初的研发目的之一，即能够承载与药物载体支架同样有效剂量的药物。

　　新的纳米微孔无载体药物支架在北京大学第一附属医院临床基地，经过霍勇教授及其领导的试验小组认真、严格的临床前动物模型试验，研究结果证明：①无载体药物洗脱支架与裸金属支架相比可以减少管腔丢失、降低再狭窄率，二者有显著性统计学差异。②28天冠脉大体标本可见无载体药物支架和无载体裸支架均无血栓征象，且内皮愈合良好。③90天组织形态学观察结果显示，无载体药物支架与裸金属支架相比可以减少新生内膜增生，且差异显著。④90天组织病理观察显示，无载体药物支架与裸支架及无载体裸支架的炎症反应无明显差异。目前，纳米微孔无载体药物洗脱支架正在进行一项多中心、前瞻性的临床试验研究。本研究重点是针对主要不良心脏事件(MACE)，其中包括死亡、心肌梗、紧急搭桥外科手术或术后6个月内重复靶病变血运重建术，以及治疗6个月后支架内及节段内管腔丢失。

　　乐普新一代纳米微孔无载体药物洗脱支架的各项性能已通过SFDA检验，证明其用于人体是安全的。动物模型的研究进一步证明，无载体药物洗脱支架较现有聚合物载药支架更加安全有效。新的临床结果会带给我们更多的期待。