急性心肌梗死行介入治疗的患者院前应用IIb/IIIa受体拮抗剂的疗效

——替罗非班在急性心肌梗死中应用的评价（On-TIME ）2试验结果

首都医科大学附属北京安贞医院

周玉杰   张琳琳   闫振娴

On-TIME 2 试验包括2个研究阶段：非盲法研究阶段及安慰剂对照的双盲研究阶段。双盲研究的结果显示介入治疗前给予高负荷剂量（HBD）替罗非班的患者（25 μg/kg弹丸注射，0.15 μg/kg/min静点）PCI后ST回落明显改善。为了评价替罗非班对特定亚组患者的影响及对临床预后的影响，来自Netherlands的Van’t Hof, Arnoud W J教授等人对2个研究部分进行了综合分析。

STEMI患者院前（在救护车上或指定的治疗中心）被随机分成高负荷剂量替罗非班治疗组（SHDB ，25 μg/kg 3分钟内静注, 之后 0.15 μg/Kg/min静点18-24 hours）和安慰剂组或称非替罗非班治疗组，给予最大剂量的阿司匹林（500 mg）、肝素（5,000 IU）和氯吡格雷（600 mg）。

自2004年6月16日至2006年6月29日入选来自1个国家2个中心的414名患者进入非盲法研究部分，随后自2006年6月29日至2007年11月13日入选来自3个国家24个中心的984例患者进入随机双盲研究部分。初级终点为PCI后1小时残留的ST段偏移，次级终点为PCI后梗死相关血管初期TIMI血流3级和心肌显色分级。PCI后TIMI 帧数和心肌梗死终止（定义为肌酸激酶没有升高）作为两个探讨性终点。将2个研究部分合并，共有1398例随机化的患者，70%的患者成功随访，术后30天MACE减少40%（自8% 至4.8%)。事先确定了研究的统计学方法。所有ECG资料及冠脉造影参数由独立的中心实验室评估和分析。所有的临床事件由独立的临床事件委员会评估。

2个研究部分入组患者的基线特征相似。96%的患者在救护车上一旦诊断心梗，即被随机分组，从症状出现至做出诊断平均时间为75分钟（IQR 45-146）。其中38例（2.7%）患者诊断时间较长，这些患者来自于没有PCI治疗的中心(125 minutes, IQR 61-210, p<0.007)。

 给予HBD替罗非班预治疗（PCI前）的患者PCI前（11.4 ±9.4 mmversus 12.4 ±9.4 mm, p=0.020）和PCI后1小时（3.7 ±5.2 mm  versus 4.8 ±6.0 mm, p<0.008）平均残留ST段偏移明显降低。给予HBD替罗非班预治疗的50%患者中TIMI帧数小于19，而非替罗非班治疗组为44%（p=0.07）。替罗非班治疗组中有14%的患者发生心肌梗死终止，而非替罗非班治疗组为10%（p=0.04）。

在30天的随访中，早期给予替罗非班治疗的患者MACE发生率明显降低（5.8% versus 8.6%, p=0.043），总死亡率也明显降低（2.2 versus 4.1%, p=0.051），大出血（3.4% versus 2.9%, p=0.58）或少量出血（5.9% versus 4.4%, p=0.21）的发生率没有明显差异。在替罗非班治疗组中死亡/再次MI/紧急TVR/卒中/大出血的联合发生率（临床净获益）是8.0%，而非替罗非班治疗组为11.6%（p=0.024）。

      症状发生后很快得到诊断（<75 minutes内）的患者对于（HBD）替罗非班预治疗的获益最大。早期诊断的患者初期TIMI3级血流发生率显著增加（28% versus 20%, p=0.02），有更多的MI终止（17% versus 10%, p=0.01），MACE发生率（4.3% versus 8.1%, p=0.04）和死亡率（1.2% versus 3.3%, p=0.06）显著降低。然而，症状发生后接受替罗非班治疗相对较晚的患者获益相对减少：初期TIMI3级血流没有明显改善（17% versus 20%, p=0.40），MI终止较少（11% versus 10%, p=0.71），MACE（7.0% versus 7.9%, p=0.66）或死亡率（2.9% versus 3.5%, p=0.64）降低较小。

       对On-TIME 2试验的两个研究阶段进行综合分析的结果显示在STEMI患者中，早期院前给予（HBD）替罗非班可导致心肌梗死终止的比例明显增高。另外，临床结果证实患者的出血发生率没有明显的增加，因此提高了临床的净获益。在症状发生后院前早期给予替罗非班治疗尤其有效，因此，不应延迟至患者在到达导管室后才给药。