LEADERS试验是一项由欧洲10个中心参与的随机、单盲、非劣性、头对头的大样本临床研究。从2006年11月27日至2007年5月18日共随机入选1707例患者，按照1：1比例随机分为BioMatrix组857例1257处病变，Cypher组850例1215处病变。入选标准为18岁以上慢性稳定性冠心病和急性冠脉综合征（包括非ST段抬高和ST段抬高心肌梗死）的患者，至少有一处病变的直径狭窄率>50%，适合植入支架治疗，且参考血管直径在2.25~3.5mm之间者均可入选，对治疗的病变数、血管数、病变长度及合并疾病等无限制，因此基本上反应实际的临床情况。排除标准包括：已知对支架成分（不锈钢、西罗莫司、biolimus）、抗血小板药（乙酰水杨酸、氯吡格雷）、肝素及对比剂过敏者；计划在PCI术后6个月内需接受择期外科手术并必须停用双联抗血小板药物者；妊娠；同时参与其他临床试验以及不能提供知情同意书的患者。主要终点为9个月时包括心源性死亡、心肌梗死和临床相关TVR在内的复合终点，次要终点包括全因靶病变再次血运重建（TLR）（临床相关或非临床相关）； 全因TVR（临床相关或非临床相关）；心源性死亡；全因死亡；心肌梗死；ARC定义的支架内血栓；器械及病变成功率。

　　427例经随机确定进行造影随访，主要造影终点为9个月时的支架内直径狭窄百分比。次要造影终点包括节段内直径狭窄百分比、最小管腔直径、晚期管腔丢失和界定再狭窄。

    研究结果显示：BioMatrix和Cypher组的主要终点，即9个月的心源性死亡、心肌梗死和临床相关TVR在内的复合终点的发生率分别为9.2％和10.5％，RR=0.88(95％CI 0.64-1.19)（Pnon-inferiority= 0.003 )。两组间的次要终点发生率的差异也无统计学意义。主要造影终点造影直径狭窄百分比为BioMatrix 20.9 ±17.5% 比Cypher 23.3 ±19.6%（Pnon-inferiority=0.001），次要造影终点中病变内最小管腔直径为BioMatrix 2.01 ± 0.59mm比Cypher 1.87 ± 0.64mm（P =0.03），余指标包括界定再狭窄的发生率两者之间的差异均无统计学意义。

　　从公布的数据可以看出，LEADERS试验具有下列特点：1）首先，采用的BioMatrix支架具有两个鲜明的特点，其一是其可降解的多聚乳酸涂层，由Biosensors公司提供的数据表明，支架植入后6～9个月多聚乳酸涂层逐渐转化成乳酸释放至周围的组织，并最终降解为对人体无害的H2O和CO2，这一特点较永久涂层可减少多聚物致栓、致炎的可能，提高生物相容性；其二其携带的Biolimus是西罗莫司的衍生物，可与哺乳动物雷帕霉素靶点结合并可逆地抑制平滑肌细胞的细胞周期，具有高度的脂溶性，这使得其洗脱时间较水溶性的西罗莫司明显延长，减少支架携带的药物剂量，并充分覆盖再狭窄发生的时间窗。2）其试验设计为随机对照的非劣性试验，充分的样本量保证了研究的效力，非劣性特点体现了研究的严谨和目标的务实性，体现了早期研究的阶段性特点。3）入选标准宽泛，几乎涵盖了全部冠心病患者和适合植入支架的病变，体现了“Real world, All comers”的特点，80%的DES注册适应证外的入选患者符合日常临床实践，而其也仅仅排除了无法接受支架或抗血小板治疗的极少数患者，而不考虑患者年龄、病变数量、血管数量、病变长度及是否具有合并症。4）随访期中，独特的1：3比例的随机造影及临床随访，既保证了充分的（90%）造影复查效力，又保证了两组中随访结果，尤其是两组造影随访结果的均衡性，提高了研究效力。5）选用具有经典循证证据的Cypher支架作为对照可以直接获取可信的证据，相应提高了研究结果的可信性。6）尽管研究受到欧洲Biosensors公司的基金赞助，但本研究具有严谨的研究流程和监察机构以及独立的第三方数据处理中心，这种国际化的严格制度保证了研究数据的真实性及结果可信性。7）研究结果表明，在临床及造影的双重终点上均达到了非劣性标准，如主要临床复合终点为Cypher10.5% 比 BioMatrix 9.2% (Pnon-inferiority= 0.003 )，主要造影终点造影直径狭窄百分比为BioMatrix 20.9 ±17.5%比 Cypher 23.3 ±19.6%（Pnon-inferiority=0.001），这些均增加了研究结论的效力。8）尽管两组分别在9个月安全性终点和疗效终点均无区别，但具体数据显示，在BioMatrix组除了非ST段抬高心梗发生率略高外，其余安全性数据均有优势趋势（无统计学意义），而在以TLR及TVR为主的各种疗效终点中BioMatrix组均略好（无统计学意义）。9）在术前平均管腔直径MLD无区别的情况下，术后9个月的平均管腔直径MLD为BioMatrix2.01 ± 0.59mm 比Cypher 1.87 ± 0.64mm（P =0.03），显示出BioMatrix优于Cypher的抗再狭窄效应。10）ARC定义的在不同时间段（0～30天和>30天～9个月）三种血栓事件在两组均无区别，其中BioMatrix和Cypher组9个月ARC定义的支架内血栓(确定＋很可能)的发生率分别为2.6%和2.2％，RR=1.15[95％CI 0.62-2.12]（p=0.66)提示了初步的两组相似的安全性，但晚期血栓事件属于小概率事件，仍需超过一年以上更长时间的随访及停用双联抗血小板药物后的数据评价。本研究中血栓事件在两组中均略高于以往报道的随机对照研究可能正是反应了该研究入选所有适合植入支架者（All-comers）的真实反映。11）尽管Biosensors公司提供了相关的涂层降解数据，但因为研究者认为仍无充分的理由可缩短双联抗血小板疗程，故研究中两组仍采用标准的12个月疗程，有关缩短疗程的研究和证据有待慎重地积累。12）研究的局限性主要来自目前随访期尚短，仅仅9个月，对于支架血栓问题等远期事件的展示效力不足，同时对于本研究目前获得的疗效和安全性结果能否持续仍是未知数，更长时间的随访必不可少。13）本研究的结论来自富有经验的欧洲大型中心，PCI技术过硬，基本排除了技术因素的干扰，因此结论是否适合中国的大多数PCI医院，即结论的泛化问题，仍需谨慎对待高危患者和病变。14）研究中对比的两种支架间具有两个主要不同变量，即支架涂层不同与洗脱药物的不同，因此研究中结果的差异也主要取决于这两个主要变量之间的差异，在分析评价研究结果时不能忽视两变量间的协同效应。

　　尽管据此下结论说以BioMatrix为代表的生物可降解涂层DES在减少支架血栓发生方面优于Cypher尚为时过早，但这一重要的里程碑式的研究已为我们证实了新型生物降解涂层支架BioMatrix的安全性和有效性。正如本研究的主要研究者，来自瑞士Bern大学的Stephan Windecker教授所说，LEADERS研究首次非常清楚地证实，在日常真实临床情况下，应用这种新型生物降解涂层支架BioMatrix可以取得与传统DES相同的疗效和安全性。但应该注意的是，更长期的结果仍有待随访证实，且这种新型生物可降解支架平台理论上的优势能否真正转化为实际中支架血栓的发生率降低，并由此缩短DES术后双联抗血小板药物的服用时间仍有待探讨。

　　尽管存在一些局限性和不足，但LEADERS研究的结果也极大地鼓舞了生物降解支架平台开发领域的专家和面临DES血栓困扰的介入学者们，相信这仅仅是个开始，是从为解决第一代永久涂层DES晚期血栓问题而诞生的生物降解涂层的新理念到获得新证据的开始，目前新一代的生物可降解涂层DES的临床研究证据正在不断积累，从小样本的STEALTH、BEACON到中国学者为主进行的大规模临床注册研究CREATE都提供了各种级别的安全及疗效证据。随着更多循证证据的积累，有理由相信一个崭新的时代即将来临，正如Biosensors公司的CEO Mike Kleine所说“也许不久的将来，独特的生物降解技术和新型抗再狭窄药物的结合将成为一个崭新的行业标准”。新领域孕育着新机遇，部分中国学者已迈出了自己的步伐，在国产生物降解涂层DES（EXCEL支架，山东吉威医疗公司）上市后进行了一系列研究并取得了阶段性成果，引起了国内及海外学者的关注，这是一个良好的开端。Biosensors公司的BioMatrix支架即将在中国上市，期盼着中国的介入专家和研发机构联合起来，尽快组织我国的临床研究，更多地获取来自中国及其他亚洲人群的研究数据。

　　回顾人类心血管介入治疗的发展历程可以看出，不断地发现问题并解决问题是科学发展的必经历程。尽管第一代DES相对BMS来说具有优越的抗再狭窄优势，但DES的迟发晚期血栓发生率的轻度增高成为其临床应用中不可忽视的问题，甚至可能成为困扰DES发展的重要安全性问题。生物可降解涂层技术从一个新理念迅速应用于新产品，并在一系列试验中获得越来越有力的最新循证证据，显示了旺盛的生命力，正如LEADERS的一词的本意，它正引领我们进入一个新时代……