冠脉支架内血栓的防治进展
吉林大学第二医院心内科  李淑梅

       在过去的20年间，冠脉支架置入术已显著提高了PCI的安全性，而既往PTCA常并发6%～8%的急性血管闭塞，5%的死亡率，40%的MI发生率及40%的CABG手术率。PCI术后仍有15%～20%的患者需再次行血运重建，药物洗脱支架显著降低再狭窄率，但晚期血栓形成已成为研究的新焦点。

       支架内血栓形成（ST）一直以来就是PCI的痼疾。最初由Wallstents报告的ST发生率接近24%；Palmz-Schatz支架出现ST为6%～12%；术后抗血栓方案包括抗血小板联合口服抗凝药及双重抗血小板可将ST的发生率降至2%以下；早期应用抗血小板药负荷量及Ⅱb/Ⅲa拮抗剂可显著降低ST。

       ST的典型表现为PCI术后出现伴随心电图缺血性改变的急性胸痛；经冠造证实存在支架内血栓性闭塞即可确诊。Cutlip DE在circulation发表论文定义了ST的诊断新标准，确诊依据包括：冠脉造影显示支架近端、远端5mm区域内出现血栓，伴术后48小时内出现下列一项，（1）静息状态下，持续＞20min的急性胸痛发作；（2）新部位的缺血性心电图改变；（3）心脏标志物的显著改变；

       可疑ST的诊断：（1）PCI支架植入术后的30天内出现不能用其它原因解释的死亡；（2）术后任何时间出现的与置入血管相关联的心梗。

       第二种分类方法是基于ST出现的早晚，早期ST包括24小时出现的急性ST及24h～30天内出现的亚急性ST，晚期ST的定义为术后1月至1年内出现的ST，超晚期ST是PCI术 1年后出现的ST，这种分类方法考虑了术后各个时期的病理变化。

       ST发生的时间：

       在药物洗脱支架(DES)时代，早期ST的发生率与裸支架(BMS)时代的相类似。一个群组研究表明，30天内的ST发生率：裸支架1.2%；雷帕霉素洗脱支架1.0%，紫杉醇洗脱支架1.0%（989例患者）。一项6个研究的荟萃分析表明；30天内的ST发生率：BMS 0.6%，雷帕霉素洗脱支架0.5%，（RR：0.76，95%可信区间0.3～0.88，P=0.55）。一项5个研究的荟萃分析表明；早期的ST发生率：BMS 0.6%，紫杉醇洗脱支架0.5%（RR：0.74，95%可信区间0.31～1.80，P=0.51）。最近的一项研究显示，雷帕霉素洗脱支架、紫杉醇洗脱支架、BMS间的ST发生率无差别。

       在BMS时代，晚期ST尽管可以出现，但绝大多数情况下被忽视了，4个注册研究（样本量9465例裸支架患者）报道的ST发生率介于0～1%（平均0.5%），有13例患者的确诊依赖于尸检的证实。与晚期ST相关的因素包括：冠脉开口病变、支架边缘处邻近斑块的破裂、富含脂质的斑块、支架内再狭窄。一项荟萃分析显示；BMS的早期ST、晚期ST的发生率与DES无差别（0.6vs0.5%；0.2%vs0.3%）。

       总而言之，术后1年内BMS与DES的ST发生率是类似的，但就联合抗血小板治疗疗程而言，药物洗脱支架组要长于裸支架组。无论是个案报道还是临床试验，结果均表明，DES的超晚期ST的发生率要高于裸支架，这是药物支架本身所固有的。一个826例患者的随访研究表明，尽管BMS组（n=281）和DES组（n=546）在术后18个月总体死亡率及术后心梗发生率是类似的，但在术后的7个月至18个月间，DES组在死亡率及术后心梗的发生率增加，毕竟此时已停用氯吡格雷。

       一项6675例患者的荟萃分析表明，BMS组，DES组术后8月至48个月内ST的发生率是相近的。但超晚期ST，DES组要显著高于裸支架组。瑞典的一项大规模注册研究表明，DES与BMS相比，在总体死亡率上是相似的，但从术后6个月至术后3年内，心梗的发生率增加。

       根据新的美国学术研究联合会的支架内血栓的定义,荟萃分析关于西罗莫司涂层支架和紫杉醇涂层支架 4 年随访研究的数据, 得出的结论是: DES并不会明显增加支架血栓、 死亡以及心肌梗死的发生率。2006 年 12 月 7 日在美国 FDA循环装置顾问委员会的听证会上达成了以下共识: （1）与BMS相比, 置入DES后1年支架血栓的发生率有轻微的增加, 具体程度还不明确。（2）与BMS 相比，置入DES术后1年并没有增加死亡和心肌梗死的危险。（3）与BMS 相比, DES全因死亡率并没有增加。（4）在已获批准的适应证范围内应用DES时, 与 BMS相比, DES的血栓风险没有超过获益。

       ST的危险因素

       ST是一个复杂问题，涉及到患者因素、冠脉病变因素、人体抗凝系统及对抗血小板的治疗的反应。患者的因素包括：支架内新生内膜覆盖的厚度；药物与机体的相互作用；基因多肽性；左心室功能；急性冠脉综合征；肾功能不全；糖尿病。抗血小板、抗凝治疗的因素包括：凝血系统活性；对血小板粘附的抵制。

       PCI手术因素包括：夹层；支架未完全覆盖的病变；支架扩张不良。病变因素包括：血管直径；病变长度；血栓、斑块的性质；分叉病变。支架本身的因素包括：支架表面的特性；所涂的药物；聚合物载体。早期ST被人们认为是与PCI手术本身直接相关的。Schühlen认为BMS置入后的残留夹层是30天内出现ST的最重要的易患因素；同时专家们也认识到DES植入术后残留夹层的重要性，残留夹层出现ST的危险性增加（6.3%vs1.3%，P=0.01），6个月的心血管事件的危险性增加）（18.5%vs11.2%，P=0.07）。

       ST主要是由富含血小板的血栓介导并继发血小板的聚集。ST的病人中发现ADP和剪切力诱导的血小板聚集现象增加，提示血小板自身活化功能参予了ST。ST患者也发现了阿司匹林抵抗现象。目前尚不清楚血小板活性的变化及对抗血小板药物的反应是否也参与了晚期及超晚期的ST。

       抗血小板药物治疗的终止是ST的最重要的易患因素，4%的ACS患者的住院是由于停用了阿司匹林。在BMS置入术后，有19%病人在术后16±7个月出现了晚期及超晚期ST。一项2229例患者的队例分析研究表明，ST的强预测因子为抗血小板治疗的不连贯。研究表明，尽管联合抗血小板方案很重要，但并不能完全预防ST。一项15157例患者（雷帕霉素洗脱支架）的一年的回顾分析结果表明，PCI术后TIMI恢复不良，分叉病变，总支架长度，左室功能不全是ST的预测指标。一项血管内超声的数据显示，支架扩张不良、残余狭窄在ST患者中更常见。

       ST的病理发生

       Virmani首先发现ST患者存在局部的超敏反应，表现为内膜的弥漫性血管炎、外膜处存在大量的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。组织学显示：支架处血管壁存在瘤样扩张，支架贴壁不良（支架与动脉壁间存在厚的纤维性血栓）。一项研究表明有的DES的内皮化在术后40个月尚未完成。可能与下列机制有关：慢性炎症/超敏反应；支架覆盖到大的边支；应用Crush技术的分叉病变；支架扩张不良；伴血栓的支架内再狭窄；有些研究证实DES置入后内皮化进程受损。

       ST的治疗

        PCI是ST治疗的一种选择，有报道；PCI手术的成功率＞90%，大多数血栓性支架闭塞可单用球囊成形术治疗，再次支架置入仅限于明显的残留夹层；糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂被用来提高微血管灌注，进而克服血小板聚集的增加。在联合抗血小板治疗下，如果血小板聚集试验证明抑制率＜50%，就应考虑持续给予氯吡格雷150mg/d。

       ST的预防

       下列措施有助于预防ST：（1）抗血小板治疗。DES置入后联合抗血小板治疗的最佳疗程目前尚不清楚，对于ACS患者及接受BMS而言，延期使用噻氯匹定（9～12个月）已证实可降低心血管事件的发生率，目前尚无随机试验证实延长联合抗血小板疗程可降低ST的发生率。（2）患者及病变的选择。为了降低ST发生率，对于下列患者不适于DES置入：①活动性出血；②计划行外科手术；③口服抗凝药物；④已确诊对噻氯匹定过敏；⑤无原因解释的血小板减少症；⑥对联合抗血小板方案依从性差。

       外科手术时，即使围手术期评估证明患者出血的危险性较高，氯吡格雷术前停用也应少于5天，并在术后48内恢复氯吡格雷的使用，围手术期内不停用阿司匹林（80～100mg/d）。没有证据表明，围手术期加用肝素或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有助于预防缺血性事件。围手术期内或活动性出血患者，单纯球囊成形术可能是治疗的一种选择。支架的数目和支架的长度增加了ST的危险性。

       展望

       超晚期ST也许不会发生在第二代或更先进的DES中，目前，有学者怀疑第一代DES中应用的载体导致了某些病理改变，进而导致了ST。因此目前的焦点是研究出可降解的载体，降低支架表面积。还有一种途径是加速内皮化，如应用CD34+内皮细胞包被支架或在支架表面包被抗血栓物质，完全降解的聚乳酸支架和镁支架目前还处于临床评估中。包被钛-一氯化氮的支架已证明可降低再狭窄、再次血运重建及晚期管腔丢失。