研究再次发现遗传性等位基因与早期支架血栓风险相关

Genetic Allele Again Linked with Early Stent Thrombosis Risk

要点：

基因变异与早期支架血栓风险增高相关

突变体等位基因携带患者发生STEMI、中风的可能性更大

该研究没有涉及其他影响支架血栓的因素

作者：Kiersten Feil

2009年2月10日

2009年2月4日欧洲心脏杂志在线公布的一项研究，补充了日益增多的对于氯吡格雷低反应和术后发生支架血栓基因基础的证明资料，该研究认为，携带单个突变体等位基因似乎能显著增加冠脉支架置入后早期不良事件风险。

尤其是影响率氯吡格雷代谢的突变体*2等位基因CYP2C19 681G＞A功能丧失多态现象的携带状况，与冠脉支架置入后支架血栓风险增加显著相关，德国Dirk Sibbing医生和同事发现与没有拷贝数的相比，存在1或者2个突变体*2等位基因拷贝数的患者其风险明显增加。

他们的研究组在2000年5月和2005年12月间，研究Eeutsches Herzzentrum中心入选的2485例连续患者，经过600mg氯吡格雷预处理后，进行冠脉支架置入（75%应用药物洗脱支架，25%应用裸金属支架）。研究的主要终点是学术研究联合会（ARC）定义的PCI术后30天内明确的支架血栓。

在研究患者中，1805例（73%）是CYP2C19野生型纯合子（*1/*1）,680例（27%）携带至少一个*2等位基因（*1/*2或者*2/*2）。这种基因分型导致了以下等位基因频率：85.4%为*1，14.6%为*2。30天内明确的支架血栓仅发生于17例患者（0.7%），但是累积发生率*2等位基因携带者明显高于*1纯合子（1.5%比0.4%；HR 3.81；95% CI，1.45～10.02；P=0.007）

即使仅有一个等位基因拷贝增加了支架血栓的风险，在*2/*2基因型患者其可能性是最高的（2.1%）（趋势P=0.002）。根据多变量Cox分析，具有*2等位基因是30天支架血栓的独立预测因素（HR 3.86；95% CI，1.47～10.14；P=0.006）。除了血栓，与*1纯合子相比，*2等位基因携带组STEMI累积发生率和缺血性中风也明显升高（表1）。

表1. 30天临床结果

Sibbing在TCTMD邮件交流中说，该研究是迄今最大的显示CYP2C19*2携带状况是早期明确支架血栓临床终点的独立预测因素。“研究的结果更重要地证明了血小板对氯吡格雷反应与PCI术后不良临床事件相关的原则。”他说。

但是当讨论到将这些发现应用于临床实践时，Sibbing教授间接提到潜在并发症。他说，“PCI术前常规检查等位基因变异的主要障碍是，基因测试及等待结果需要时间。尽管有些论文阐述了point-to-care方法检验血小板功能的情况，但是目前该方法不能用于基因分型。”

而且，缺少强化血小板治疗改善临床结果的证据。“因此，需要进行大型前瞻性随机研究，随机给予CYP2C 19*2携带者更高剂量的氯吡格雷或者给予能够克服等位变异潜在影响的强力抗血小板药物如普拉格雷。”Sibbing教授强调。

一个等位基因不能构成影响

在TCTMD电话采访中，巴尔的摩Sinai医院的 Paul A. Grubel教授说，他不会基于这个试验而对CYP2C19*2等位基因对PCI术后支架血栓产生影响而得出结论。“该论文讨论了多个临床试验入选的不同组患者，而且有/无支架血栓患者的造影特征或病变特征都未给出，也未提到他们对氯吡格雷的依从性，这是他们研究的局限性。”

“他们的数据可能仅是一种联系，”Gurbel教授说，“该突变体等位基因很普通，所以如果你有两名患者存在这种基因，并且他们对氯吡格雷没有依从性，那仅会影响你试验的P值。”

而且，Gurbel教授强调，关于研究中的患者伴随药物治疗情况也未提供，“研究者没有分析与减缓氯吡格雷药效相关的质子泵抑制剂或者任何其他药物。”

“他们没有提供支架血栓患者和非支架血栓患者的情况。整个分析是基于患者是否有等位基因。基于我所看到的，我还不能就等位基因决定药物治疗得出结论。”Gurbel教授总结道，有许多影响氯吡格雷代谢的因素，它们不会被单个基因变异所影响。“他们可以通过测量血小板功能来增强这篇论文的说服力，这对于2500例患者的大样本来说可不容易，但是为了证明其机制，那正是需要做的。”

原文：http://www.tctmd.com/show.aspx?id=76490

《医心评论》编辑 刘瑞琦 译