药物洗脱支架（DES）的问世被誉为介入心脏病学领域的又一个里程碑，其有效性充分体现在能够显著降低再狭窄率方面。据统计，全球约有200万患者接受了冠脉介入治疗，再狭窄一直是冠脉介入治疗的“软肋”，经皮冠脉腔内成形术（PTCA）后的再狭窄率为40%~45%，支架治疗后为15%~25%。全球每年有大量接受过介入治疗的患者受到再狭窄的困扰，每年有35万例接受过冠脉造影的患者发生再狭窄，有24万例患者发生临床心血管事件，有12万例患者发生复发性再狭窄。 DES一直被认为是冠心病介入治疗的一项革命，因为涂层里的药物[西罗莫司（雷帕霉素）或紫杉醇]会持续而稳定地释放出来，抑制内膜的过度增生，解决了安放裸支架(BMS)后常见的血管再狭窄难题。DES自2002年上市以来，已使支架内再狭窄（ISR）的发生率降低了86%，并使6个月时ISR的发生率也显著降低，因此其对防治ISR的发生功不可没。在安全性方面，既往研究显示DES与裸支架的安全性相当，但在2006年9月召开的欧洲心脏病学会年会暨世界心脏病大会(ESC/WCC)上公布的3项临床试验和荟萃分析结果显示，DES会引发远期血栓事件，这不仅在心血管领域引起了很大的轰动，也在600万使用了DES 的患者中造成了一定的恐慌。药物涂层心脏支架的安全性因此再次成为医学界关注的话题。 目前，对DES的应用存在两派意见：一方认为，DES可显著降低再狭窄率，安全性与裸支架相当；另一方则认为，DES增加了亚急性和远期支架内血栓形成事件，且其多聚体涂层会使血管内皮产生高敏感反应，另外，DES可能还存在支架内药物释放不良、费用较高等问题。那么这两种意见孰是孰非，医师们应如何应对呢？ 　　对DES安全性质疑的由来 　　对DES的质疑源自Camenzind和Nordmann进行的两项荟萃分析。Camenzind 等的荟萃分析对近年发表的有关雷帕霉素洗脱支架（SES，Cypher支架）和紫杉醇洗脱支架（PES,Taxus支架）的试验结果进行了评价。结果提示，与BMS相比，SES所致死亡率和Q波型心肌梗死发生率有所增加(P=0.03)。Nordmann等进行的荟萃分析则对比较SES或PES与BMS死亡率的随机对照临床试验进行了评价，发现DES组死于恶性肿瘤的患者比例显著增加。Wenaweser的伯尔尼—鹿特丹研究对8146例置入支架的患者进行了随访，显示60%的DES支架内血栓为近期血栓，40%为远期或超远期血栓。从DES支架置入术后30天至术后3年，每年有0.6%的患者会出现新发血栓。置入SES或PES两种支架后的血栓发生率相似。由此，Yusuf指出：“经皮冠脉介入治疗（PCI）与预防心脏事件无关，而只能在短期内缓解胸痛。再狭窄不会威胁生命，但DES后支架内血栓形成的发生却可导致死亡和心肌梗死。” 　　针对再狭窄是良性病变的观念，在今年的经导管心血管治疗大会（TCT）上，大会主席Martin Leon列举1186例BMS患者发生ISR的资料说明，在发生BMS-ISR的患者中，有9.5%表现为急性心肌梗死（AMI），有0.7%最终死亡。尽管ESC／WCC会议上的报告曾引起很大轰动，但仔细分析可发现，该荟萃分析的相关结论所依据资料源于文献档案而非原始病例，在统计、分析和定义方面均存在问题，且非心脏死亡研究病例太少，抽样误差过大。这项荟萃分析的重大缺陷在于，其定义的死亡包括心源性和非心源性死亡，心梗则未包括非Q波型心梗。另外，在荟萃分析所引用研究中，Camenzind等研究中所用数据的来源和时间点均不统一，而在另一项Nordmann等的研究结果中，DES增加非心源性死亡（如癌症）危险的结论也缺乏证据支持。那么，真实的DES血栓问题又是如何? 　　真实世界中的DES血栓问题 　　DEScover注册研究是一项观察性研究，研究者观察了DES或BMS支架置入术和PCI在美国140个临床中心（>7500例患者）中的使用情况。BMS组的死亡发生率高于DES组（5.9%对3.1%,P=0.005），死亡或心梗的总体发生率也较高（9.0%对5.2%,P=0.002），两组患者支架内血栓形成率均<1%，SES组和PES组患者1年死亡或心梗的总体发生率均很低（5.2%对5.3%,P=0.64）。SES组支架内血栓形成率较PES组低（0.5%对0.8%,P=0.06），但两组患者接受再次PCI、冠脉搭桥术（CABG）或靶血管血运重建的比率无显著差异。由此可知，与BMS相比，DES不会使支架内血栓发生率显著升高，且可降低再次经皮或外科血运重建治疗率（见表1）。 　　ESTROFA注册研究是一项以支架血栓事件作为观察终点的大规模临床研究，研究者汇总分析了西班牙15个心脏中心、共计13500例接受DES治疗患者的临床资料。结果发现共有162例患者（1.2%）发生支架内血栓事件，其中近一半（76例）发生在冠脉支架置入术后1个月以内；DES术后6个月时支架内血栓发生率与BMS置入术后6个月时相当（0.82%对0.4%），略高于BMS同阶段的血栓发生率。该研究结果显示：DES在急性或亚急性支架内血栓事件的发生率方面与BMS相近，但晚期支架内血栓事件发生率较BMS略高。 　　DES后的血栓形成是多因素的 　　事实上，DES后血栓形成与许多因素有关，如患者病情、病变程度（如长病变、分叉病变、开口病变或钙化病变），以及患者有对炎症反应特别敏感的遗传基因等。接受DES患者病情较严重是导致DES后远期心血管事件增加的一个重要原因（见图1）。David Williams认为，解决这个问题的关键不是DES的安全性或疗效，而是如何选择患者。在早期临床分析中，置入DES患者的病情比置入BMS的患者更重。 　　在DYNAMIC注册研究中，研究者对超过3000例患者的资料进行分析后得知，与置入BMS的患者相比，置入DES的患者有更多的心血管危险因素，既往进行血运重建治疗的病史更多，病程更长，病变更复杂。但即便如此，在支架置入后的1年中，DES组患者和BMS组患者的院内死亡率和随后的心肌梗死发生率相当，严重不良事件发生率亦无显著差异。而接受DES置入的患者术后需再次接受血运重建和旁路移植治疗的比率下降50%（BMS组为15%，DES组为10.1%）。因此，DES组患者病情更重的原因可能是因为DES的作用被夸大了。另有注册研究发现，现在使用DES的患者约占所有接受支架置入患者的96%，其中拥有私人保险的患者更易选择置入DES，其次是政府健康计划覆盖的患者，没有健康保险的患者置入DES的比率最低。现在选择置入DES的患者病情更加严重。 　　此外，术后抗血小板药物的疗程是支架置入术后血栓形成的另一重要影响因素。“极远期”支架血栓常发生在推荐抗血小板治疗期后3~6个月，而血栓形成患者在发生血栓时多已不再服用阿司匹林和氯吡格雷。那么，延长抗血小板治疗时间是否能预防血栓形成事件的发生呢？为此，许多医师建议置入DES的患者延长服用阿司匹林和氯吡格雷的时间，甚至终生服药。目前美国和欧洲的指南中规定氯吡格雷可应用12个月，除非患者有明确的出血危险。但尚无改变药物治疗时间的正式推荐（虽然FDA建议，没有医师的同意患者不能停用抗栓药物）。 　　目前已知，急性冠脉综合征、糖尿病、肾功能不全患者，以及前降支病变、参考直径<2.5 mm的冠脉病变发生急性和亚急性支架血栓的危险将增高；而ST段抬高型心梗和有前降支病变的患者发生远期支架内血栓事件的危险较高。伯尔尼—鹿特丹研究中的多因素分析结果显示，提前停用抗血小板治疗是DES内血栓形成的首要危险因素，其他依次为曾用近距离放射治疗、肾功能衰竭、分叉病变置入双支架、分叉病变、无保护左主干和糖尿病。Fitzgerald指出，在置入DES的患者中，有4%~16%会发生内皮愈合延迟和管腔扩张，从而导致DES晚期贴壁不良，这也是造成支架内血栓形成的重要原因。 　　沉着应对DES血栓问题 　　现有资料显示，DES置入后的前4年里，DES防止再狭窄的突出疗效提高了冠心病患者的生活质量。现有的荟萃分析结果显示，置入DES患者的累积心源性死亡和心肌梗死（远期血栓所致）危险没有显著增加。置入DES的患者远期血栓的年发生率较置入BMS者高0.2%~0.4%，置入SES或PES支架的患者近期或远期支架内血栓的发生率无显著差异。DES的组成部分（支架、药物和多聚体涂层）仅是多种血栓诱发因素的一部分,而非全部。 　　引发远期血栓的原因很多，包括病变本身的原因，患者自身原因（如对抗血小板治疗的依从性等）、技术上的原因和支架本身的原因等。可控制的因素包括支架长度、被治疗病变的数量、分叉病变、未处理的夹层分离，以及介入治疗术后TIMI血流分级<3等。不可控制的因素包括糖尿病、肾功能衰竭、急性冠脉综合征、高龄和左室射血分数低下等。尚无证据表明，与BMS相比，DES能改善预后硬终点（总死亡率和心肌梗死发生率）。临床医师对DES术后远期血栓形成的危险要高度重视，严格掌握DES适应证、优化抗凝和抗血小板治疗或许可降低术后血栓发生率。对不能耐受双重抗血小板治疗者应使用BMS，对血栓形成高危患者应延长双重抗血小板治疗时间。 　　以DES安全性为主要终点的临床试验和改进支架设计方案的研究（包括改变生物活性表面、药物载体、药物释放方式以及病人相关的因素）结果正在不断涌现。新一代DES，如内皮生成细胞（EPC）抗体支架和可溶解支架等也许具有更好的应用前景。

来源： 医心网