首都医科大学附属北京安贞医院  张维君，雒芳芳

    肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是一种肺动脉循环血流受限引起肺血管阻力病理性增高并最终导致右心衰竭的综合征^[1] ，以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生、中层肥厚、外膜增生、原位血栓形成、不同程度的炎症和丛状改变等为特征。PH是一个涉及多学科的复杂疾病，临床医师对其认识往往不足，对其治疗更是束手无策。而PH患者一旦出现临床症状，往往提示右心功能已经严重受损，故早发现、早诊断、早治疗对于改善患者预后非常重要。目前，随着对人们对其病因、病理和病理生理学等认识的不断深入，对其诊断与治疗也取得了显著的进步。

    1、肺动脉高压的诊断标准

    1.1 肺动脉高压的定义

    目前PH的诊断标准：在海平面状态下、静息时右心导管检查肺动脉收缩压>30 mmHg（1 mmHg=0. 133 kPa）和（或）肺动脉平均压（mean pulmonary arterial pressure，MPAP）>25 mmHg，或者运动时肺动脉平均压>30 mmHg，同时肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≤15 mmHg^[2] 。2009欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断与治疗指南中着重强调了静息状态下MPAP≥25 mmHg为诊断PH的血流动力学诊断标准^[3] 。

    1.2 筛 查

    1.2.1 症状和体征 PH早期没有特异性的临床表现，随病情进展可出现劳力性呼吸困难、乏力、胸痛、昏厥、咯血、心悸、水肿等症状。常见体征是颈静脉怒张、肺动脉听诊区肺动脉瓣第二音（P2）亢进、三尖瓣区反流性杂音、右心室抬举及出现第三心音、右心室第四心音奔马律、下肢浮肿、发绀等。

    1.2.2 超声心动图 超声心动图是筛查PH最重要的无创性检查方法，其测得的右心室收缩压与通过右心导管检查测得的肺动脉收缩压有很好的相关性，可用来估测肺动脉收缩压。另外，还可通过测定右心房压、左右心室大小及有无心包积液等来评估病情的严重程度和预后，预测肺动脉压增高的原因。常见表现包括右心房和右心室扩大、右心室壁增厚、肺动脉内径增宽和顺应性下降、三尖瓣反流等。目前，国内推荐超声心动图拟诊PH的标准为肺动脉收缩压≥40 mmHg。

    1.2.3 心电图和X-线胸片 心电图表现为Ⅱ、Ⅲ、aVF导联P波高尖、电轴右偏、V1导联R/S>1、V5导联R/S<1、右束支传导阻滞等；X-线胸片示右下肺动脉干扩张、肺动脉段膨隆、中心肺动脉扩张伴外周肺血管稀疏（残根征）等。

    1.3 病因筛查

    血清免疫学检查对于诊断结缔组织相关性PH意义较大；肝功能与肝炎病毒标记物有助于提示门静脉高压相关性PH；甲状腺功能检查提示甲状腺相关性PH；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查有助于提示人类免疫缺陷病毒感染相关性PH；肺灌注显像呈肺段分布的灌注缺损与通气显像不匹配，往往提示慢性血栓栓塞性PH；高分辨计算机断层扫描能准确的显示肺栓塞，同时观察肺实质及纵隔病变，有助于诊断肿瘤、纤维素性纵膈炎等引起的PH；肺功能检查可了解患者有无各种通气障碍，除外肺部疾病导致的PH；核磁共振检查可用来评价PH患者的心肺循环功能情况。约有15%阻塞性睡眠障碍的患者会合并肺动脉高压，因此，应该对肺动脉高压患者常规进行睡眠监测。肺活检仅在怀疑有活动性血管炎、肉芽肿性疾病、肺静脉闭塞性疾病、间质性肺疾病时应用，且组织病理诊断可在改变治疗方案时采用。

    1.4 血流动力学诊断

    右心导管检查是诊断PAH的金标准，能准确地测定肺动脉压力，可通过氧消耗量估测出心排血量、肺循环阻力等多项指标，同时诊断出是否合并有先天性心脏病及患者的心功能状况。为PH的诊断、分级提供可靠依据。同时可以评价血管扩张药的反应性有助于制定治疗策略。

    1.5 心肺功能评价

    1.5.1 6 min步行距离试验 6 min步行距离试验是评价PH患者活动耐量最重要的检查方法之一。首次住院患者的6 min步行距离与预后有明显的相关性，是随访和评价治疗是否有效的关键方法，在PH新药临床研究中几乎均采用6 min步行距离试验作为主要观察终点^[4] 。 应用Borg呼吸困难评级与6 min步行距离试验相结合来评价PH患者的心肺功能状态已成为国内外公认的指标。

    1.5.2 肺动脉高压功能评级 世界卫生组织（WHO）肺动脉高压功能评级：（1）Ⅰ级患者体力活动不受限，日常活动不会导致气短、乏力、胸痛或黑矇。（2）Ⅱ级患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（3）Ⅲ级患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。（4）Ⅳ级患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短、乏力，任何体力活动都可加重症状。PH功能评级与预后密切相关，不同的功能分级存活率不同^[5] 。功能分级也是临床上选择用药方案的根据及评价用药后疗效的重要指标^[6] 。

    2、治 疗

    2.1 一般治疗

    鼓励适当的活动，避免重体力活动，防止暂时的外周血管舒张导致全身低血压和晕厥^[7] ；吸氧（包括运动氧疗），使血氧饱和度>90%。口服抗凝剂^[8] 将国际标准化比率（INR）维持在1.5～2.5之间。低盐饮食控制右心衰竭患者的容量状态，当容量负荷过重时使用利尿药改善PH患者的右心衰竭症状。

    2.2 药物治疗

    2.2.1 钙离子拮抗药 钙离子拮抗药能使肺血管产生舒张作用。约10%的特发性肺动脉高压患者急性扩血管试验阳性（MPAP下降≥10 mmHg，且MPAP≤40 mmHg而心排血量增加或不变），这部分患者对钙离子拮抗药反应良好，5年生存率高达95%。常用的有硝苯地平、地尔硫卓或长效氨氯地平等。如患者服用钙离子拮抗药后世界卫生组织肺动脉高压功能分级不能改善至Ⅰ级或Ⅱ级，长期治疗也不会有效，不宜长期应用，需开始其他PH治疗。维拉帕米因其潜在的负性变力效应而被禁用。但是很少有患者对钙离子拮抗药长期敏感^[9] 。

    2.2.2 前列环素类药物 PH患者前列环素合酶表达降低，使具有强大的扩张肺血管、抑制血小板聚集、阻抑肺血管重构作用的前列环素缺乏^[10] 。因此，可以使用前列环素作为一种替代疗法应用于治疗PH。

    （1）依前列醇

    静脉注射依前列醇可以改善特发性PH患者的功能分级、运动耐量、血流动力学和存活率。一项入选了81例功能分级Ⅲ～Ⅳ级的特发性PH患者的随机开放研究结果表明，6 min步行距离试验显著增加（依前列醇组增加47 m，常规组减少64 m，P<0.003），MPAP降低（依前列醇组降低8%，常规组增加3%，P<0.001），外周血管阻力（PVR）降低（依前列醇组降低21%，常规组增加9% ，P<0.001）。观察性研究证实：依前列醇也有益于其他类型PH患者^[11-12] 。静脉注射依前列醇的初始剂量为1～2 ng﹒kg^-1﹒min^-1），以1～2 ng﹒kg^-1﹒min^-1的速度逐渐上调剂量。大多数成年患者的单一治疗的最佳剂量范围为25～40 ng﹒kg^-1﹒min^-1。常见的不良反应有头痛、下颌痛、恶心、呕吐、腹泻、潮红、骨骼肌肉痛等。

    （2）曲前列环素

    曲前列环素常温下性质稳定，半衰期约4.5 h，可以连续皮下用药，通常注射速度为1.25 ng﹒kg^-1﹒min^-1。一项入选了470例功能分级Ⅱ～Ⅳ级的PH患者的安慰剂对照、多中心随机研究结果表明，皮下注射曲前列环素组6 min步行距离试验增长的中位数为16 m且与剂量相关^[13] 。Tapson等^[14]报道16例功能分级Ⅲ～Ⅳ级的PH患者静脉应用曲前列环素12周后6 min步行距离试验由（319 ± 22）m增加到（400 ± 26）米，差异有统计学意义（P=0.001）。曲前列环素的主要不良反应为约85%的患者药物注射部位出现疼痛或皮下红斑。

    （3）贝前列环素

    贝前列环素是第一个口服有活性的前列环素类似物，可被快速吸收，服药后30 min血药浓度达峰值，半衰期为35～40 min，对心血管系统的血流动力学无明显影响。一项入选130例心功能为Ⅱ或Ⅲ级的PH患者的对照试验^[15] 表明，服药12周后贝前列环素组患者（80 μg，4次/d）6 min步行距离试验平均增加25 m，Borg呼吸困难指数也有改善，未见明显血流动力学改变。但贝前列环素仅短期应用有效，应用9～12个月将不再显示疗效，且对生存率无影响。

    （4）伊洛前列环素

    入选了207例心功能Ⅲ～Ⅳ级的各种PH患者（包括特发性PH，硬皮病性或食欲抑制剂导致的PH和不宜手术的慢性血栓栓塞性疾病患者）的伊洛前列素随机研究（AIR研究）^[14] 结果显示，伊洛前列环素组达到复合终点，即功能分级改善至少I级，6 min步行距离试验改善至少10%的比例为16.8%，而安慰剂组为4.9%，差异有统计学意义（P=0.007）。Opitz等^[16]报道，采用伊洛前列环素单一治疗，特发性PH患者的1年期、2年期和3年期的存活率分别为53%、29%和20%。伊洛前列环素血浆半衰期是20～25 min，作用时间短，每天必须吸入6～9次。吸入伊洛前列环素的常见不良反应有咳嗽、头痛及潮红等全身血管扩张的相关症状。我们应用伊洛前列环素治疗了近百例先天性心脏病双向分流肺动脉高压的患者，其症状均得到了改善，6 min步行距离试验均有所增加。伊洛前列环素静脉用药效果更佳，但目前相关制剂尚未进入我国。

    2.2.3 内皮素受体拮抗剂 内皮素-1血管收缩剂和血管平滑肌促分裂原，是迄今已知的最强的血管收缩物质，与PH的发生有关。内皮素受体拮抗剂通过阻断内皮素与其受体的结合起到抑制内皮素作用从而降低治疗PH。

    （1）波生坦

    波生坦是非选择性内皮素受体拮抗剂。一项入选了213例功能分级Ⅲ～Ⅳ级的PH患者（特发性或结缔组织相关性）的随机安慰剂对照试验表明，经安慰剂校正的6 min步行距离试验改善35 m，且与安慰剂相比，波生坦降低了临床恶化的风险（P=0.0015）^[17]。Mclaughlin等^[21]应用波生坦作为一线治疗药物的开放性研究结果显示，Kaplan-Meier存活率估计12个月和24个月分别为96%和89%。波生坦单一治疗的12个月和24个月存活率分别为85%和70%。

    （2）西他生坦

    西他生坦是选择性内皮素-A受体拮抗剂。西他生坦缓解受损肺部的锻炼（STRIDE-2）研究^[18]结果显示，服用18周后与安慰剂组比较，西他生坦100 mg组患者6 min步行距离试验增加31.4 m（P=0.03），功能分级改善（P=0.04）。西他生坦常见的实验室不良反应是国际标准化比值或凝血酶原时间升高。

    （3）安贝生坦

    安贝生坦治疗肺动脉高压疗效研究1（ARIES-1）与安贝生坦治疗肺动脉高压疗效研究2（ARIES-2）均研究表明，安贝生坦能使患者增加运动能力和改善血液动力学效益，且积极治疗使次级终点即出现临床恶化的时间延长^[19] 。安贝生坦常见副反应为肝损伤、致畸作用、鼻塞、下肢水肿等。

    2.2.4 磷酸二酯酶抑制剂 5-磷酸二酯酶（ PDE-5 ）抑制剂通过抑制5-磷酸二酯酶而减少一氧化氮生成依赖物——环磷酸腺苷（cGMP）的降解，有舒张肺血管的效应。最常用的为西地那非。Nazzareno等^[20] 对278例入选的PH患者（特发性、结缔组织病相关性或先天性体-肺循环分流修补术后）接受安慰剂或西地那非（20、40或 80 mg，每天3次）口服，12周后经安慰剂校正西地那非组6 min步行距离试验分别增加45、46和 50 m（P<0.001），MPAP下降。他达拉非目前尚处于临床研究阶段。

    2.2.5 一氧化氮 吸入一氧化氮可选择性扩张肺血管，明显降低肺动脉压力和肺循环阻力，改善肺血流与通气比，而不影响体循环压力和阻力。Hoeper等^[21] 研究结果显示，35例PH 患者吸入容量体积为40×10^-6的一氧化氮，一氧化碳流量显著增加[（3.4±1.1）L/min增至（3.7±1.2）L/min）]，肺动脉压显著下降[（59±11）mmHg降至（55±15）mmHg]。吸入一氧化氮治疗肺动脉高压选择性高、起效快，但由于一氧化氮半寿期极短，仅3～5 min，作用时间亦短，且有毒副作用，包括：（1）直接毒性作用；（2）间接毒副作用有高铁血红蛋白血症、神经系统损害、细胞与基因毒性；（3）其他如延长出血时间、负性肌力作用等。

    2.2.6 其他药物 精氨酸是一氧化氮合成酶（NO-S）的唯一底物，是合成一氧化氮不可缺少的物质。Nagaya 等^[22]研究结果显示精氨酸能使患者增加运动能力和改善血液动力学效益；血管活性肠肽（VIP）能有效扩张体循环及肺循环血管、抑制血管平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。部分PH患者短期或长期吸入血管活性肠肽治疗有效^[23] ；选择性5羟色胺再摄取抑制剂，如氟西汀，被建议用于PH的预防^[24] 。辛伐他汀可使患者心功能改善、右心室收缩压降低，而未出现肝功能损害、肌肉坏死等不良反应^[25] 。 Riociguat作用于内源性血管扩张剂一氧化氮的受体——可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），通过增强可溶性鸟苷酸环化酶对一氧化氮的敏感性；在一氧化氮水平极低甚至缺乏的条件下，直接激活可溶性鸟苷酸环化酶；血管舒张以及抗血管重构等作用机制起到治疗PH的作用^[26] 。一项对46例中重度PH患者的临床研究表明，重组人脑利钠肽可以明显降低肺动脉压力，改善缺氧和提高活动耐力。且使用重组人脑利钠肽前后未见心率、血压、血清钾离子浓度、肌酐等明显变化。

    2.2.7 药物联合治疗 肺动脉高压联合治疗的原理：（1）同时针对多种病理途径；（2）不同治疗药物之间的协同作用；（3）克服某种单一疗法的药物毒性；（4）药物剂量的减少可节约治疗费用；（5）延迟恶化时间，阻止肺动脉高压患者右心衰竭进展；（6）推迟有创性治疗或移植的时间，对于先天性心脏病患者可争取手术机会。我们的研究中曾有一些患者应用内皮素受体拮抗剂波生坦联合伊洛前列环素，或伊洛前列环素联合磷酸二酯酶抑制剂西地那非治疗后，其症状及功能分级较前明显改善，并能胜任日常生活及耐受轻体力活动。

    3、介入治疗和外科手术治疗

    尽管PH药物治疗取得了很大进展，许多患者由于右心衰竭加重，心功能仍进行性减退。这些患者应考虑进行介入治疗和外科手术治疗。包括心房隔膜造瘘术、肺移植和心肺联合移植。其他外科手段如右心室机械辅助尚处于观察阶段。

    3.1 心房隔膜造瘘术　

    持续的重度肺动脉高压使有心功能恶化。心房隔膜造瘘术可以导致心房右向左分流，降低右心充盈压，改善右心功能和左心充盈。分流会使体循环动脉血氧饱和度下降，但是通过心排血量的改变最终会使体循环动脉血氧释放增加。心排血量增加是主要的获益，提高幅度约为15%～60%，功能分级和6 min步行距离试验也有所改善^[27] ，这可能与纳入手术的患者和术者的经验有很大的关系。

    3.2 肺移植和心肺联合移植

    国际心脏和肺移植学会注册报告显示，进行肺移植和心肺联合移植的PH患者1、3、5和10年期存活率分别为66%、57%、47%和27%。PH的最佳移植方式尚未达成共识。

    4、基因治疗

    基因治疗PH是目前研究的热点，包括基因转移和基因抑制治疗。基因转移治疗是向体内植入目的基因，如一氧化氮合酶）基因、心钠素（ANP）基因、前列环素合酶（PGIS）基因、降钙素基因相关肽（CGRP）等。目的基因的表达能舒张肺动脉，抑制平滑肌增殖。基因抑制治疗是向体内植入特殊基因片段来封闭特定基因的复制或表达，以减少其下游产物蛋白或酶的表达水平，达到治疗PH的目的，如植入单核细胞趋化因子-1基因、组织金属蛋白酶-1基因治疗^[28] 。目前，基因治疗仍处于动物实验阶段。近年，美国Alberta研究小组发现一种在恶性肿瘤中几乎都过度表达的蛋白质（Survivin）在PH人类和动物的肺动脉中的表达也显著增加，而在正常人的肺血管中表达不增加。他们认为Survivin在肺血管中促进细胞过度生长的作用与肿瘤组织中相同。因此，Survivin成为PH针对性干预的非常有前景的治疗靶点^[29] 。

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