DEFINE: Large effects on LDL and HDL cholesterol with CETP inhibitor anacetrapib

    芝加哥讯——大胆尝试一种药物先前已经走过的道路，研究者本周公布了新的胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂的最新数据，结果显示该药物对LDL-和HDL-胆固醇有很强的作用，都没有不利的安全性困扰它的前身。

    由Dr Christopher Cannon（布里格姆妇女医院，波士顿，马萨诸塞州）领导的研究者们表示，anacetrapib（默克，怀特豪斯，新泽西）与安慰剂相比， LDL-胆固醇显著降低36%， HDL-胆固醇显著增加138%。更重要的是，收缩压不增加，这是困扰torcetrapib（早期的CETP抑制剂，后来因大规模死亡和发病试验显示增加死亡和心血管事件风险而退出临床试验）脱靶效应。

    “我认为最令人兴奋的事情是，我们步入了研发出升高HDL-胆固醇药物的时代。”Cannon在早间的新闻发布会上告诉媒体，“我们从流行病学研究得知，具有较高水平的HDL-胆固醇是很好有益的，但是近期的药物就目前而言，我们只有一种升高HDL的药物，也就是烟酸，但是由于必须给予大剂量而产生大量不良反应……这是很难影响控制的脂质参数。”

    当研究者们对“显著”增加HDL-胆固醇水平记忆犹新时，他们同样对预定的安全性分析感到满意，结果显示anacetrapib并不增加死亡或心血管事件。随着DEFINE（Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib）研究76周的进程，anacetrapib组中16例（2.0%）患者（2.0%）心，安慰剂组21例患者（2.6%）发生心血管事件——心源性死亡、MI、不稳定心绞痛住院或卒中的复合事件——结果没有显著差异。

    AHA2010科学年会的最新临床试验分会上公布了该研究结果，同时发表在2010年11月17日的《新英格兰医学杂志》上，Cannon说，安全性和不良事件的数据为CETP抑制剂提供了保证，当没有伴随与torcetrapib相关的脱靶效应时，没有显示会导致不良心血管事件。

    Dr Steven Nissen（克利夫兰诊所，俄亥俄州）参与了torcetrapib的临床试验，但是没有参加DEFINE试验，他表示anacetrapib的数据是证明了新型CETP抑制剂的出色的结果结果。

    “首先，理解DEFINE试验告诉我们什么以及它做了什么非常重要。”他告诉heartwire，“没有人知道torcetrapib失败后整此类药物是否被全盘否定。默克在恰当的时候，进行了中型安全性试验（DEFINE试验）以找出anacetrapib是否同样会增加torcetrapib所观察到的不良心血管事件。结果是它没有。现在看来，由于该研究规模太小而不足以显示确切的获益，但是主要不良心血管事件的方向是正确的。”

    在torcetrapib的阴影中发现一点一线曙光

    Torcetrapib因2006年12月辉瑞公布CETP抑制剂治疗的患者死亡和心血管事件增加而终结。ILLUMINATE研究，一项随机双盲评估15,000例冠心病或同等风险的个体torcetrapib/阿托伐他汀（立普妥，辉瑞）vs.阿托伐他汀单独治疗的主要心血管事件发生率。

    尽管其他人提出担忧担心药物的脱靶血压效应，但Torcetrapib的安全风险令人惊讶。稍后的分析显示 torcetrapib促进醛固酮分泌，这可能是导致不良后果的原因。

    在DEFINE试验中，研究者们随机对1623例患者进行anacetrapib 100mg或安慰剂治疗。纳入试验的患者已知有冠心病或处于冠心病高度风险，基线时服用他汀药物LDL-胆固醇水平在50～100 mg/dL之间，HDL-胆固醇水平<60 mg/dL。主要终点为24周时LDL-胆固醇水平的改变，研究者选择这个终点是因为LDL-胆固醇是一个替代标记物，与76周时的心血管事件、安全性和副作用呈强相关。HDL-胆固醇水平为次要终点。

    Anacetrapib治疗的 LDL胆固醇水平从基线时的81mg/ dL降至45mg/ dL（24周），与安慰剂相比具有统计学显著差异。HDL-胆固醇水平从基线时的40.5 mg/dL增至101 mg/dL（24周）和102 mg/dL （76周），同样具有显著的统计学显著差异

    DEFINE试验：anacetrapib治疗的患者脂质参数的改变

    将结果纳入临床

    许多专家和heartwire进行交谈，关于anacetrapib的命运都是很乐观的，如果不是审慎乐观。Nissen说，他对数据的解释是，很有可能“药物不像torcetrapib，是否降低发病率和死亡率需要大规模试验来确定，但是试验成功的可能性是有的。”

    Dr Roger Blumenthal（约翰斯霍普金斯医学研究所，巴尔的摩，马里兰州）称，DEFINE试验是“双倍的，甚至可能是三倍的。”

    “它是游戏规则的颠覆者，但是因为我们没有硬临床事件，所以我们不能说它是个大满贯。”他告诉heartwire，“在短期内，我们仍然可以看到总事件和总血运重建的降低，我们不能期待它一直存在。我们只是希望看到药物的安全性。因此，这真的很让人兴奋。Torcetrapib我们看到醛固酮水平升高，从而导致易发病患者发生高血压。而anacetrapib没有使醛固酮或血压升高。我们没有看到不良反应。”

    同样在与heartwire交谈中，Dr Eliot Antman（布里格姆妇女医院）集中研究anacetrapib使LDL-胆固醇显著降低，将LDL-胆固醇水平降至他汀治疗所获得的水平的观点想法成为“吸引人的想法，对其进行探索非常重要。”他指出，在婴儿，或者甚至是非常小的孩子儿童时期，LDL-胆固醇水平约在40 mg/dL，因此，研究LDL-胆固醇显著降低是否能够转化为临床获益非常重要。

    Cannon说，研究者目前能够研究LDL-胆固醇可能过低，DEFINE试验的研究者“小心翼翼”使患者LDL-胆固醇水平低于25mg/ dL。“这是每一个脂质试验研究都存在关注的问题——我们能够将LDL-胆固醇降得过低吗？——但是我们还没有看到结果。”Cannon说。

    Antman和Blumenthal表示，他们对极低水平的LDL-胆固醇并不担心，试验中约为45 mg/dL，Blumenthal指出PROVE-IT试验分析显示，LDL-胆固醇水平低于40 mg/dL的患者最好应用他汀治疗。

    HDL-胆固醇的功能

    据专家称，提高HDL-胆固醇水平降低心血管事件的效果并不直接等同于相当于直接降低LDL-胆固醇水平所带来的效果。Torcetrapib悲剧的命运凸显出CETP抑制剂，Dr Eliot Brinton（犹他大学，盐湖城）是DEFINE执行委员会成员之一，告诉heartwire需要谦虚谨慎。

    Brinton说，“我们可以对我们正在做的事情进行争论，然后我们知道我们可能错了。”

    Brinton说，数据表明抑制CETP产生HDL-胆固醇是有作用的。唯一正确的方法是观察HDL是否有作用，如果它减少心血管发病率和死亡率，Nissen补充说，尽管成像研究如血管内超声（IVUS）试验测量斑块进展或退化，还能提供一些线索。Cannon说，牛津/哈佛大学有关anacetrapib的REVEAL试验可能已经包括一些成像研究，尽管还没有最后定案。另外一个CETP抑制剂dalcetrapib（Roche，普利斯顿，加利福尼亚）也在研发中，计划进行成像研究，包括IVUS和CT/MRI分析。

    Nissen对heartwire说，升高HDL-胆固醇的药物有效对患者和医生来说都非常重要。而且，首个他汀药物研究失败了，当这发生时很多研究者对该类药物的命运都很悲观。考虑到这些，他相信推进其他的CETP抑制剂试验是接下来要做的。

    “我们做了像他汀一样我们能做的事情，HDL-胆固醇是一个非常有希望的靶点。”他说，“这将花费几年时间来回答所有问题，但是该研究所做的就是为其他其它CETP抑制剂打开大门。如果你是一位医生，要处理的患者HDL-胆固醇很高多，那么这是一个好消息。”

    来源：http://www.theheart.org/article/1151979.do

    邢君 翻译 康瑞 校对