解读ACC/AHA/AACCN2010院内尖端扭转型室速预防的科学声明

文 / 马根山 智宏  东南大学附属中大医院

    院内药物获得性长QT综合征伴发尖端扭转型室性心动过速（Torsade de Pointes, TdP）导致的心脏性猝死具有潜在的致命性。与院外服用同一种药物的患者相比，住院患者由于存在高龄、有基础心脏疾病、合并肝功能或肾功能不全、电解质紊乱或心动过缓等因素发生心律失常的可能性更高。由于住院患者可进行持续心电监护，及时发现QT延长和其他预警性心律失常，并采取相关措施治疗可降低住院患者心脏性猝死的发生。2010年3月ACC/AHA/AACCN联合发布了有关“院内TdP预防的科学声明”（以下简称“声明”）,详细描述了TdP的病因、危险因素及TdP的监测、防治规范，现将“声明”的主要内容进行如下阐述。

    1.TdP的定义

    TdP最早是在1966年由法国著名心脏病学家Dessertenne首先描述并命名的，首例患者为一例80岁反复晕厥的女性患者，有间歇性、完全性房室传导阻滞，但经过仔细的临床观察与心电资料的记录，Dessertenne证实TdP才是导致患者晕厥的“元凶”。

    为了解释自己的观点，Dessertenne手握梳子一端，以对侧端为长轴将其旋转，“尖端扭转”这一术语应运而生。他推测患者心脏内同时存在两个节律点，交替发放快速心室激动，经折返机制形成这一特殊类型的心律失常，但当时并未能对QT间期延长的作用进行评价。TdP是一种特殊的多形性室速，大多数TdP发生于先天性或获得性LQTS患者，2010版声明指出，TdP也可用于描述QT间期不延长的多形性室速，但最好用于描述QT间期明显延长（>500ms）的T-U波畸形的多形性室速，因为这类室速的发生机制和治疗方法与众不同。

    2.TdP的心电图特征

    TdP的心电图表现如下：（1）TdP最具特征性的心电图改变是QRS综合波的振幅和形态围绕等电位线发生改变，但并非每一个心电图导联均可看到上述特征性变化；（2）药物诱发的TdP通常以R-R间期短长短为起始，初为短配对间期室早，之后为代偿间歇，再后为一R-on-T室早，由于存在QT延长，故R-on-T室早的联律间期较长，这与特发性室颤联律间期较短的R-on-T室早显著不同；（3）TdP发作表现为温醒现象，最初的几个室性激动的RR间期比其后心律失常RR间期长，TdP的频率为160～240次/分,比室颤慢；（4）TdP多数可自发终止，终止前心动过速频率减慢，但是TdP可变为室颤导致猝死（如图1）。

    图1  TdP发生时的心电图

    该心电图的基本特征是QT间期延长同时存在T-U畸形，TdP发生前有短长短的RR间期改变，存在温醒现象，QRS综合波极性在星号标记处发生改变

    3.QT间期延长与TdP

    对先天性长QT间期综合征患者队列研究表明心率校正QT间期（QTc）与TdP的发生成正比，QTc每增加10ms，TdP的发生增加5%～7%。对于先天性和获得性LQTS患者QTc＞500ms时发生TdP的风险增加2～3倍。但之前的研究并未对可能引起TdP的QTc的具体数值进行界定。2010声明指出，QTc间期超过第99百分位点即为延长，LQTS的诊断标准更新为QTc＞470ms（男性）和QTc＞480ms（女性），QTc＞500ms（男女不限）即为高度异常，并由此确定了停用延长QT间期药物的QTc标准，应用某种延长QT间期的药物后，当QTc＞500ms或QTc相对延长＞60ms时，尤其是TdP预警性心电图出现时，应立即停药 （见图2）。

    4.TdP预警性心电图

    在“声明”中提出的预警性心电图表现有如下几种：

    （1）QT间期延长：QT间期延长主要是由于T波终末部分（从T波波峰至T波终末，T peak-T end）时限延长所致。

    （2）T-U波畸形：除QT间期延长外，T-U波畸形是重要的预警心电图表现之一。T波畸形主要是T波形态的改变，包括T波低平、双向T波、明显T波与U波融合、T波下降支斜率减低时限延长，上述这些改变使T波的终末非常难以判定。对于药物性长QT间期综合征患者在正常窦性心律时可能也存在QT间期延长，但是在早搏后或一过性房室传导阻滞时长间歇后出现QT间期明显延长及T-U波畸形明显，导致TdP的发生。

    （3）肉眼可见的T波电交替：这是发生TdP的预警性非常高但罕见的心电图表现，未来可应用毫伏级的T波电交替进行评价。

    上述三种预警性心电图表现中QT间期延长和早搏后T-U波畸形是发生TdP最强的预测指标。

    5.  诱发TdP的临床常用药物

    2010声明中罗列了院内可致TdP的药物，包括抗心律失常药物与非抗心律失常药物共23种。同时阻断钠和钾通道或单纯阻断钾通道而延长QT间期的IA类和Ⅲ类抗心律失常药物引发TdP的概率为1%～10%。除奎尼丁外，所有延长QT间期的药物引发TdP的风险均随着剂量加大或血药浓度升高而增加（如索他洛尔、伊布利特、多非利特）。维拉帕米是一种较强的Ikr（快速内向钾电流）阻滞剂，但几乎不引起TdP，因该药还是一种较强的L型钙通道阻滞剂，可减少Ca2+内流，使动作电位延长幅度降低。胺碘酮长期使用虽然可显著延长患者的QT间期，但由于其减少心室肌细胞跨壁复极离散度引起TdP发生率小于1%。

    除抗心律失常药物外，许多非心脏病治疗药物亦具有致TdP作用，但发生率低于抗心律失常药物，具体的发生率由于均是小样本研究尚不能明确，常见的包括下列药物：镇静类药物（美沙酮、甲硫哒嗪 、氟哌啶醇、氟哌利多）、抑郁药物（阿密曲替林、西酞普兰、氯哌三唑酮）、抗生素（红霉素、酮康唑）等。

    在声明中指出除I a类和Ⅲ类抗心律失常药物外，其他药物致TdP的绝对风险较低，出现恶性心律失常的患者往往是采取静脉给药、大剂量用药的方式。在给予院内患者应用相关药物时应充分评估患者的整体情况、获益风险比，需应用时可在持续心电监护或监测QT间期的情况下进行治疗。

    6.  院内发生TdP的危险因素

    2010声明中提出TdP的危险因素主要有如下几个方面：（1）心电图提示QTc＞500ms、窦性心动过缓、传导阻滞、停搏、导致短长短周期的早搏是院内促发TdP最主要的危险因素；（2）患者有基础心脏疾病（常见于充血性心力衰竭和心肌梗死）、高龄（＞65岁）、女性；（3）需使用利尿剂、合并电解质紊乱（低钾、低镁、低钙血症）、肝脏药物代谢紊乱（肝功能异常或药物相互作用导致）；（4） 同时使用一种以上的延长QT间期药物或者通过静脉途径快速注射；（5）患者具有潜在的先天性长QT间期综合征或遗传基因多态性。目前对于院内致TdP发生的预测尚缺乏量化的多因素危险评分，对于每一个住院患者来说可能存在上述提到的危险因素越多越容易出现TdP。

    7.  院内TdP的防治

    目前关于TdP的发生机制尚不明确，院内TdP预防的关键是医生重视和熟知药物获得性QT延长伴发TdP的相关知识。在2010声明中明确提出了长QT间期的标准和应用延长QT间期药物后停药的指标，同时提出监测QT间期的重要性。

    2010声明建议对于TdP高危患者可每8～12h进行一次心电图检查测定QT间期，监测持续时间应根据药物半衰期、相关危险因素控制情况、使用方法不同等确定。进行QT间期测定应选用相同的12导联同步心电图记录仪，检测方法规范也至关重要。其中最重要的是早期发现一些重要的TdP预警性心电图，对于积极预防TdP的发生具有重要意义有关院内TdP的治疗2010声明并未提出新的治疗措施，主要包括：及时尽早停用相关药物、避免电解质紊乱（补钾、补镁）、通过应用药物加快心率或快速起搏等方式缩短QT间期，如发生室颤立即进行电除颤。

    综上所述，ACC/AHA/AACCN2010院内尖端扭转型室速预防的科学声明主要是使临床医生认识到院内TdP高发的原因，全面了解院内TdP发生的危险因素及预警心电图表现，对减少院内药物性TdP的发生起重要作用。