文/ 北京大学人民医院 王伟民

    在金属裸支架时代，支架内血栓多发生在术后1年以内，尤其是1个月内，而在药物洗脱支架时代的早期，支架内血栓的发生率较高，这与其药物抗内皮增生的作用机制有关。双重抗血小板治疗可以明显降低支架内血栓的发生，但是由于内皮愈合的延迟导致的晚期血栓甚至是极晚期血栓引发了人们的关注和担忧。支架内血栓一旦发生后果多数严重（死亡率28%~33%左右，心肌梗死率60%~100%左右）。

    血管内皮延迟愈合是支架内血栓形成的病理特征（BMS和DES均是如此）。支架内血栓形成的危险因素有很多，其中急性冠脉综合征本身就是独立的危险因素，另外与急性冠脉综合征相关的一些情况，如左室功能、血栓病变、术后残余血栓、持续慢血流等也是支架内血栓形成的危险因素，这些情况的出现限制了药物洗脱支架在急性心肌梗死患者中的应用，以至于很长时间以来药物洗脱支架的适应症里并不包括急性心肌梗死。但在“真实世界”里，近年来有越来越多的药物洗脱支架超适应症（off-label）使用的情况，其中就包括急性心肌梗死。在药物洗脱支架时代的早期，有一些临床研究（比如TYPHOON研究）报告了DES在急性心肌梗死患者中使用的经验，结果显示DES与BMS相比安全性类似，或者说DES不劣于BMS，而在有效性方面，尤其是在再狭窄发生率和TLR/TVR方面DES具有其优势；同时也有一些研究（比如PASSION研究）发现，DES与BMS相比，在MACE、TVR等方面无显著差异。这些不同甚至是相左的结果促使介入心脏病学家开展大规模临床研究以探讨DES在急性心肌梗死中的使用。

    2008年公布的KAMIR研究比较了CYPHER和TAXUS两种药物洗脱支架在急性心肌梗死患者中应用的安全性和有效性。该研究是多中心注册研究，入选的是2005年11月至2006年9月间因急性心肌梗死（包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死）入院并行急诊直接介入治疗的患者，共1541例，其中CYPHER组834例，TAXUS组707例，共随访6个月。在第一个月时，两组的主要心血管不良事件分比为0.8%和1.0%；在第6个月时两组的主要心血管不良事件分别为3.8%和5.2%；6个月时支架内血栓事件发生率均为1.1%。以上数据两组间均无统计学差异。该研究显示，在急性心肌梗死患者中置入药物洗脱支架其安全性和有效性与以往的金属裸支架类似，而且两种药物洗脱支架（CYPHER和TAXUS）的安全性和有效性相似。这为临床中药物洗脱支架在急性心肌梗死患者中的使用提供了一定的参考依据。但该研究毕竟是注册研究，随访时间相对短、没有采用造影随访的指标，而且不是药物洗脱支架和金属裸支架的直接对比研究，缺乏足够的说服力。

    今年在09PCR会议上公布了E-FIVE注册研究，该研究入选了8314例患者，其中急性冠脉综合征患者3973例，非急性冠脉综合征患者4341例，均使用Endeavor支架。结果发现，随访1年时两组患者中主要不良心血管事件的发生率分别为7.8%和7.2%，其中全因死亡率分别为2.7%和2.2%，心源性死亡分别为2.0%和1.5%，心肌梗死分别为1.8%和1.5%，晚期支架内血栓分别为0.5%和0.3%，以上结果两组间均无统计学差异。该研究显示，Endeavor支架在急性冠脉综合征（包括急性心肌梗死）中使用是安全有效的。但是该研究的结论难以推广到其他药物洗脱支架（比如CYPHER和TAXUS），因为该研究所使用的Endeavor支架是涂层可降解的药物洗脱支架，置入后内膜增生覆盖支架的速度要快于其他药物洗脱支架，故支架内血栓的发生率从理论上来讲也要低于其他药物洗脱支架。至于其他的药物洗脱支架我们还需要相应的研究来明确。

    更为有意义的是今年公布的HORIZONS-AMI研究，该研究直接比较药物洗脱支架和金属裸支架在急性心肌梗死患者中的使用，而且该研究是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，其结果更具说服力。共入选3006例急性ST段抬高型心肌梗死患者，随机分入TAXUS组（2257例）和EXPRESS组（749例），主要终点是12个月时症状驱使的靶病变血运重建（TLR）、靶血管血运重建（TVR）和不良心血管事件（包括死亡、再梗、脑卒中、支架内血栓），次要终点是13个月时的经造影证实的再狭窄。结果发现，12个月时症状驱使的靶病变血运重建（TLR）在两组分别为4.5%和7.5%（p=0.002），症状驱使的靶血管血运重建分别为5.8%和8.7%（p=0.006），不良心血管事件分别为8.1%和8.0%（p=0.92），12个月时的支架内血栓分别为3.2%和3.4%（p=0.77）。在13个月时经造影证实的再狭窄两组分别为10.0%和22.9%（p<0.001），另外两组的晚期管腔丢失分别为0.41mm±0.64mm和0.82mm±0.70mm（p<0.001）。该研究得出结论：在有效性方面，TAXUS支架组与金属裸支架组比较可以明显的降低再狭窄、晚期管腔丢失，同时症状驱使的TLR和TVR也明显降低；在安全性方面，如不良心血管事件和支架内血栓，两组类似，或者说TAXUS不劣于金属裸支架。之前人们担心的药物洗脱支架在急性心肌梗死患者中使用所带来的高的支架内血栓发生率似乎通过该研究可以得到澄清：药物洗脱支架（至少是TAXUS支架）在急性ST段抬高型心肌梗死患者中使用同样显示出其降低再狭窄的优势，同时具有良好的安全性。

    今年公布的APEX-AMI研究是多中心注册研究，共入选5373例急性ST段抬高型心肌梗死，其中药物洗脱支架2221例，金属裸支架2903例，主要终点是90天和6个月时的主要心血管不良事件。结果发现，90天时药物洗脱支架组的死亡率低于金属裸支架组（p=0.046），6个月时两组的死亡率无明显差异（p=0.084）。由于该研究随访时间较短，没能解决药物洗脱支架在急性心肌梗死患者中使用的长期安全性和有效性问题，但是从短期来看，至少药物洗脱支架在安全性和有效性方面不劣于金属裸支架，并没有人们所担心的支架内血栓发生率增加的风险。

    目前尚无直接比较药物洗脱支架和金属裸支架在非ST段抬高型心肌梗死患者中的使用的大型临床研究，但是有很多研究包含了非ST段抬高型心肌梗死患者的亚组，比如SIRIUS研究、TAXUS Ⅳ和BASKET研究等。但由于这些研究中非ST段抬高型心肌梗死患者例数较少，恐怕难以给出令人信服的答案。2008年由Laura M.等在新英格兰医学杂志上发表了一项研究，该研究共入选急性心肌梗死患者（包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死）7217例，比较药物洗脱支架和金属裸支架在急性心肌梗死患者中使用的有效性和安全性，其中DES组4016例，金属裸支架组3201例，结果显示，2年的死亡率两组分别为10.7%和12.8%（p=0.02），其中NSTEMI患者两组的死亡率分别为12.8%和15.6%（p=0.04），而复发的心肌梗死和再次血运重建在NSTEMI患者中在DES组都比金属裸支架组明显下降。

    该研究得出结论，在急性心肌梗死患者中使用药物洗脱支架较金属裸支架其2年的死亡率和再次血运重建的需要降低。我们需要更有说服力的临床研究为我们解答这一问题。

    总之，在“真实世界”中，药物洗脱支架在急性心肌梗死中的使用较为广泛，多个单中心的经验以及一些临床研究已经证实了其有效性和安全性——在有效性方面较为公认，由于其降低再狭窄的明显效应，在TLR、TVR等方面要优于金属裸支架；在安全性方面有越来越多的研究发现，药物洗脱支架并没有带来人们所担忧的支架内血栓明显增加的严重后果，起码在这方面不劣于金属裸支架。但是我们需要更多的临床研究、尤其是设计严谨的大规模临床研究为我们澄清这一问题。也许在不远的将来药物洗脱支架在急性心肌梗死患者中的使用就会成为无可争议的适应症。

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