文/ 郭静萱  刘健

    冠脉介入治疗（PCI）围手术期强化他汀治疗已成为近几年来临床研究的热点。于2004年公布的NAPLES I研究和ARMYDA（阿托伐他汀减少血管成形术中心肌损害）研究证实，PCI术前短期（NAPLESＩ平均17天，ARMYDA 3-7天）给予他汀治疗明显减少了术后心肌坏死标志物的升高，此两项研究开启了他汀在PCI围术期应用序幕。

    根据近期研究的结果，无论论既往是否服用过他汀药物，PCI术前大剂量阿托伐他汀都可以使围手术期心肌梗死的发生率显著降低（ARMYDA-ACS，NAPLESⅡ，ARMYDA-RECAPTURE ），同时，可以明显减少30天终点事件。ARMYDA-ACS[3]入选既往未服用他汀的、接受早期PCI的患者171例，PCI术前接受或不接受阿托伐他汀强化治疗（术前12小时阿托伐他汀80mg+术前2小时阿托伐他汀40mg）。与对照组相比，阿托伐他汀治疗组术后30 天内的主要心脏不良事件绝对风险显著降低了12%（P =0.01）。而ARMYDA-RECAPTURE 发现，对于接受长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗（术前12 小时阿托伐他汀80mg+术前2 小时阿托伐他汀40mg）仍可显著改善预后。与对照组患者相比，接受负荷剂量阿托伐他汀治疗患者的主要不良心脏事件发生的风险降低（3.4% vs 9.1%，P =0.045），且术后发生CK-MB>3ULN（正常值高限）（13% 比 23%，P =0.023）和cTnI>3ULN（36% 比 47%，P =0.032）患者的比例较低。一项包含了5项研究、1,789名受试者的荟萃分析显示, 冠心病患者PCI 术前大剂量他汀负荷治疗的患者术后30天主要不良事件（MACE）显著低于未服用他汀的对照组患者（6.98% 比 14.77%, P< 0.00001），上述研究的结果支持PCI术前应常规给予负荷量他汀的治疗。本文作者将就他汀强化治疗改善接受PCI治疗患者预后的可能机制进行初步的探讨，以馈读者。

    一、 冠脉介入治疗导致内皮损伤和加重炎症反应，围手术期心血管事件发生率高

    冠脉介入治疗的基本原理就是对于斑块和血管的重构，以达到血运重建，此结果势必会导致血管内皮损伤和加重炎症反应。有研究显示，在接受介入治疗患者的冠状窦处中性粒细胞活性明显增加，血IL-6浓度和血CRP水平明显增高，而且，术后肌钙蛋白（cTnT）升高（称为围手术期心肌梗死）的患者血中白细胞介素6（IL-6） 和C反应蛋白（CRP）升高更加显著。 另外，CECs、vWF等内皮损伤的标志物在PCI术后也明显升高，而在接受单纯冠脉造影检查的患者，没有观察到上述内皮损伤标记物的升高的情况。

    炎症反应增加也是影响PCI术后患者预后的一个重要因素。一方面炎症细胞激活程度较高的患者，发生再狭窄的几率也较高；另一方面， PCI加重的炎症反应并不局限于置入支架的部位，还可通过损伤的血管蔓延至周围的组织，包括心肌组织，持续增高的炎症反应也加速了同时存在的非罪犯病变的进展。此外，炎症在围手术期心肌梗死和对比剂肾病（CIN）的发生、发展中也起到一定的作用。

    由于PCI导致的炎症、内皮损伤加重以及微栓子脱落多种原因，PCI围手术期心血管事件发生率很高。研究发现，PCI术后1个月内的风险最高：在金属裸支架置入术后，患者30天以内, 30天至3个月的MACE分别为50%和14%（P<0.001），即使是置入药物洗脱支架的患者，30天以内的MACE发生率也高达35%，30天至3个月则降低至13%（P<0.001）。

    二、 围术期他汀治疗产生心脏保护的可能机制

    多数学者认为，围手术期他汀治疗带来的早期获益主要来自他汀降脂以外的多效性。迅速起效的多效性也确保了他汀在短期内迅速发挥效力。

    抗炎： 在ARMYDA ACS 研究中，强化他汀组患者术后C反应蛋白（CRP）水平显著低于对照组；ARMYDA-CAMS研究发现，术前短期他汀治疗的患者在PCI术后血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和血浆E选择素都显著低于对照组。而服用他汀药物24小时后，炎症因子（如，CRP， IL-6和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1）即可降低 。

    改善内皮功能： ARMYDA EPC 研究证实，PCI 术前追加负荷剂量阿托伐他汀增加了循环内皮祖细胞水平，血管内皮祖细胞（EPC）可促进血管修复，可能也是他汀心肌保护作用的机制之一。EPC在服药后即开始升高，这种升高到术后8小时和12小时仍然持续存在。另外，还有研究还发现，服用他汀药物3小时后，即可迅速提高一氧化氮（NO）的生物利用度， 24小时的时候乙酰胆碱介导的血管收缩显著减弱，上述现象均提示，在服用他汀药物后，血管内皮功能可以得到迅速改善。

    抗栓： 急性心肌梗死发病48小时以内服用阿托伐他汀能显著减少血小板血栓素TXA2的生成，并改善急性心梗患者阿司匹林的抵抗发生率。这种抗栓的作用也在服药后3-23个小时即可出现。

    扩张冠脉微血管：在没有冠心病史的患者中，阿托伐他汀40mg单次给药后仅1小时即可观察到冠脉血流速度增加(P<0.01)，而安慰剂组没有改变 。

    三、 围手术期临床生化指标的改善

    围手术期心肌梗死和对比剂肾病（CIN）是围手术期常见并发症，并且可以严重地影像患者的预后。围手术期的强化他汀药物治疗也可以对减少围手术期的并发症起到积极的作用。

    1.减少围手术期心肌梗死的发生

    一项荟萃分析显示，PCI术后CK-MB达到1～3×ULN, 3～5×ULN, 以及>5×ULN者，长期（6-34个月）死亡率分别升高1.5、1.8和3.1倍。NAPLES I研究和ARMYDA研究证实，术前给予短期（NAPLESＩ平均17天，ARMYDA 3-7天）他汀治疗明显减少了术后心肌坏死标志物的升高。而ARMYDA-ACS[3]，NAPLESⅡ以及ARMYDA-RECAPTURE则证实，无论患者既往是否服用过他汀药物，术前大剂量阿托伐他汀也可以使围手术期心肌梗死的发生率显著降低。

    2.减少对比剂肾病的发生

    PCI术后对比剂肾病的发生率为1.6%～2.3%。不论患者既往是否存在肾功能异常，CIN都是影响患者近期和远期预后的重要危险因素。近来的一些研究发现，PCI术前他汀的应用也可以减少CIN的发生。Patti等 报道术前长期他汀治疗的患者（服药时间平均为10个月）显著低于未接受过他汀治疗的患者（3% 比27%，P <0.000 1）。Zhao等在中国人群中一项回顾性的病例对照研究中发现，基线肾功能不全的患者心导管术前24～72 小时（平均43 小时）服用辛伐他汀或阿托伐他汀者，术后CIN（定义为SCr较基线升高50%）发生率也显著低于未服用他汀者(17.2% 比22.3%，P =0.028）。周霞等人最近发表的一项研究指出，与常规治疗相比术前12-24小时给予阿托伐他汀80mg可显著升高PCI术后肌酐清除率，可能有助于减少对比剂肾病的发生。他汀药物预防CIN机制可能有：通过下调血管紧张素受体，减少内皮素的合成，改善肾脏低灌注的状况；通过其抗炎作用降低氧自由基和促炎症细胞因子对肾小管细胞的毒性作用等。

    综上所述， 围手术期强化他汀治疗改善患者预后已被多个研究所证实。多数学者认为，他汀治疗带来的早期获益主要来自其服药之后迅速出现的生物学多效性。另外，围手术期强化他汀治疗减少围手术期心肌梗死和对比剂肾病对远期预后也有着积极的影响。

    我们有理由相信，随着临床研究的证据逐步增加，以及理论依据的进一步完善，PCI围术期药物管理策略会发生改变，强化他汀治疗可能会与抗凝、抗血小板共同成为围手术期最基础的药物治疗。