文/郭静萱  刘健

    抗栓治疗是预防急性冠脉综合征（ACS）和接受冠脉介入治疗（PCI）治疗患者发生缺血或手术并发症的重要治疗策略。回顾抗栓治疗的发展历程，从20世纪70年代依靠普通肝素和阿司匹林的经验治疗时期，到20世纪90年代氯吡格雷联合阿司匹林强化抗血小板治疗预防支架内血栓，以及低分子肝素在ACS治疗中起到重要作用，直到今年一些新型抗血小板和抗凝药物的问世，联合抗栓治疗更加积极。然而，有关抗血小板治疗的早期临床试验主要是观察药物的疗效，强调通过降低复合缺血终点事件以降低相对危险性，并未将出血相关事件列入研究的重点内容。然而，研究表明，超过20% 的接受PCI治疗和ACS患者发生过出血事件，其中多种临床因素均可导致出血增加。因此，正是因为意识到缺血和出血均可导致患者的死亡，目前的临床研究已经将出血作为了重要的试验终点，强调临床研究中的临床净获益，临床净结局，风险获益平衡等等。 

     一、抗栓治疗的疗效与患者的预后，与是否发生出血密切相关

    在接受抗栓治疗的患者中，如果发生出血事件，会部分抵消抗血小板治疗的疗效，最终导致复合缺血事件增加，甚至增加死亡率，并势必会导致患者减少或终止抗栓治疗。

    1．大出血增加了急性冠脉综合征近期或远期临床风险

    随机对照研究、荟萃分析研究、注册研究的个均显示，发生出血并发症的患者，其近期和远期的预后较差。GRACE研究中，发现存在大出血并发症的急性MI患者住院期间死亡率为20.9%、出院后为7.9%，60天时为25.7%，均显著高于未发生大出血的患者（各时间点死亡率分别为5.6%、5.2%和9.3%，P值分别为<0.001、<0.001和=0.002）。ACUITY研究中合并大出血的ACS患者死亡率显著高于无大出血的患者（7.3%vs1.2%，P<0.001)。此外，研究显示大出血与NSTE-ACS患者30天死亡独立相关性高于年龄≥75岁、左室射血分数≤50%、既往卒中、基线ST段偏移≥1mm、基线心脏标记升高、治疗策略（CABG vs.PCI）、MI和大出血等其他预测因子。更为甚者，大出血和输血对NSTE ACS患者远期结局存在持续影响: ACUITY研究中再发MI对于NSTE-ACS患者死亡的作用随时间而减弱，30天已无显著性HR1.4(95%CI:0.9-2.1,P=0.12)；大出血和输血对患者远期死亡存在持续影响，>30天时仍具显著性，HR分别为2.4（95%CI：1.7-3.3，P<0.001）和HR3.1(95%CI:2.1-4.5，P<0.001)。提示减少出血事件已成为抗血小板治疗的主要任务。

    2．滋扰性出血降低抗血小板治疗效果

    Roy P等观察了2360例DES术后进行双联抗血小板患者，32.4%(n=837)发生出血事件，其中11.1%滋扰性出血患者停用了氯吡格雷。目前的研究已明确：过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性，并对长期预后具危害性。但滋扰性出血所导致双联抗血小板治疗依从性减低，毫无疑问地增加了ACS患者的危机。

    3．消化道出血导致临床危险增高

    存在消化道出血（GIB）的ACS患者临床结局更差，aforementioned 澳大利亚研究中，GIB与30天时（11.9%）和6个月时(13.4%)死亡率显著增高相关。汇总分析5项急性心肌梗死进行直接PCI治疗的研究，结果发现GIB使得患者院内死亡率增高近4倍，6个月时死亡率增加3倍。

    如何理性平衡出血与止血

    随着针对出血和缺血相关影响研究的不断出台，对于出血和缺血事件的相关影响赋予了更多关注，直接促进了抗栓理念的变迁：缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果；减少出血事件应成为进一步提高治疗结果的主要目标。

    1. 分析出血率差异，应关注出血定义

    纵观抗栓治疗研究，所报道的出血率数据参差不一，即使是同一项研究中关于出血率的报道也有所不同：例如ACUITY研究中在肝素+GPI、比伐卢定+GPI、比伐卢定单用三个治疗组中，ACUITY大出血比例分别为5.7%、5.3%和3%，而TIMI大出血则分别为1.9%、1.7%和0.9%。出血率存在差异主要是因为大出血定义的不同，ACUITY大出血的定义为颅内出血、眼内出血、介入通路部位的出血、血肿≥5cm、无出血源血红蛋白减少≥4g/dl、有出血源血红蛋白减少≥3g/dl、因出血需行手术治疗和输血，而TIMI大出血的定义为颅内出血、血红蛋白减少>5g/dl和HCT减少>15%。因此，在研究出血率发生率时应结合出血定义进行分析。

    2. 全面评估危险因素，筛查危险人群
   
    是否进行介入治疗、心脏标记物/心电图异常情况、临床表现、基线特征和药物使用情况等各种因素均可导致出血危险增加。GRACE研究发现，年龄>80岁，既往有出血病史，联合用药以及严重肾功能不全均是ACS患者院内大出血的独立预测因子。因此，在决定治疗策略时应首先进行危险评估， 2007年ACC/AHA/ESC等治疗指南已明确推荐应用GRACE评分等工具对患者进行危险评估后，再制订治疗策略。在PCI术的介入通路与出血危险具有相关性。多个临床研究显示，与股动脉途径相比，桡动脉途径PCI具有更低出血率和输血需求，降低PCI相关死亡率。MORTAL研究对比了经桡动脉与股动脉通路的PCI出血及临床结局，结果发现桡动脉通路较股动脉通过降低输血率50%，并使30天死亡危险降低了29%、1年死亡危险降低17%。因此在可能情况下，应优先采用桡动脉通路。

    目前研究比较多的就是抗血小板药物与出血的相关性。不同药物出血危险不同，阿司匹林增加剂量不能进一步减少缺血风险，且增加出血。而新药普拉格雷在TRITON研究发现与氯吡格雷相比虽然显著降低主要终点事件，但同时显著增加严重出血；此外，对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54, p=0.04)，对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷治疗没有带来净获益。相当于，应用普拉格雷比氯吡格雷每多预防1起心血管死亡，同时会多增加大约1起致命性出血。对于CABG患者，阿司匹林可减少MI/卒中/心血管死亡(OR=0.59, CI95% 0.34-1.02)，但增加剂量显著增加出血危险，氯吡格雷可显著减少终点事件，且CABG≥5天前停用不增加出血危险（vs对照组，无统计学差异），而普拉格雷更多减少缺血事件，但同时大幅增加CABG术后大出血。

    因此，权衡出血危险和缺血危险，筛查出危险人群，依据循证证据和临床实践情况，给出谨慎的医疗决策是改善抗血小板治疗结局的有效手段。