文/北京大学第三医院心内科 郭丽君

    冠心病经皮介入治疗（PCI）是近30年来冠心病临床治疗的里程碑性技术，接受这项技术治疗的冠心病患者数与日俱增，2009年我国30个省市区完成的PCI总数超过23万。然而，无论是世界还是我国，接受PCI治疗患者的冠心病死亡率并没有进一步下降。这是为什么呢？

    1. 心肌缺血决定患者预后

    早在1998年，Iskander就对16个研究中应用SPECT评估心肌缺血的超过12000例患者进行了缺血与预后的相关分析。结果显示，SPECT无心肌缺血患者的年死亡或非致命性心肌梗死发生率仅0.6%，而这种事件率在有SPECT 缺血影像的患者却7倍增加，达到了7.4%，且风险随缺血程度增加。COURAGE研究比较稳定心绞痛患者接受强化内科药物或加上PCI治疗的临床效果，在4.6年间的随访期内，没能证实加上PCI治疗在全因死亡和或心肌梗死等终点上优于单纯内科治疗，但同位素亚组分析显示，PCI更能减轻心肌缺血的程度，心肌缺血程度明显改善的患者死亡、心肌梗死风险下降。研究结果告诉我们，影响冠心病患者预后的最重要因素是心肌缺血的存在和缺血程度，可能并不是狭窄病变本身。

    2．解剖学狭窄不等于心肌缺血

    长期以来，冠脉造影被认为是评价冠脉解剖学变化的“金标准”，当直径狭窄≥50%时被定义为诊断冠心病的标准，通常直径狭窄≥70%的病变可行PCI治疗。现在很多研究证实，冠脉造影确定的狭窄并不总是能反映心肌缺血的存在，介入治疗不引起心肌缺血的病变并不能减轻病人的症状，也不能改善病人的预后。大型临床随机对照研究荟萃分析证实，CABG可降低左主干病变患者死亡风险3倍以上。然而，亚组分析发现CABG并不能延长造影左主干直径狭窄<60%的患者的生存率，特别是当患者左心室功能正常和无右冠脉狭窄存在时。对不产生缺血的左主干病变进行CABG可促进被移植的自身血管病变进展和增加桥血管闭塞率。因此，单纯基于造影决定介入干预的血管或病变并不科学，这可能部分解释PCI不能进一步降低冠心病死亡的原因。

    血管内超声（IVUS）一定程度上弥补了CAG的不足，它既可以显影血管腔的变化，也可显影血管壁的改变，并能定量评价斑块负荷大小和性质及血管壁钙化程度，适合用于解剖学复杂的病变评价。IVUS参数MLA＜4.0 mm2 （左主干＜5.9 mm2）被认为是病变诱发心肌缺血的临界点。然而，IVUS评价的仍是冠脉血管解剖学的改变，图像分析受术者经验和血管壁结构的影响明显，如严重钙化影响内弹力膜的认定、超声导管与血管同轴性不固定可导致高估管腔的大小；此外，血管直径大小可能因人而异；病变管腔开放面积与心肌血流量的关系受所支配区域心肌质量影响，提示对所有患者采用固定数值的参数评价病变严重程度指导病变治疗策略选择，与病理生理学概念不符，IVUS难以胜任评价病变与心肌缺血关系的重任。

    3．冠脉病变生理学评价

   冠脉稳定病变达一定程度可诱发心肌缺血，其心肌缺血的程度不仅与病变狭窄程度有关，还与病变长度、病变血管支配心肌的范围、支配区心肌的质量、侧枝循环的建立等因素有关，即同等程度的病变在不同的病人、不同的血管、不同的部位会产生不同的血液动力学效应。冠脉病变生理学评价，即对病变血管或病变是否诱发心肌缺血及程度的评价。

    3.1 无创方法评价冠脉病变生理学的局限性

    临床上常用的评价心肌缺血的方法主要有心电图平板运动试验、药物张力超声心动图和同位素心肌灌注显像等，总体评价心肌缺血的敏感性76-88%，特异性80-88%，这些对筛查心肌缺血的患者十分有用，对指导单支血管病变的介入治疗也有很好的价值。然而，当病人存在多支血管、多处病变时，无创检测结果的实用价值有限，既不能准确区分罪犯血管和病变，也不能准确判定病变引起心肌缺血的程度。如严重三支血管病变时，无论是平板心电图还是同位素灌注影像都有低估心肌缺血程度的可能性。此外，相当一部分患者在导管检查术前没有无创心肌缺血评价结果。

    3.2 冠脉血流储备评价冠脉病变生理学的局限性

    与其他组织器官不同，心肌需要增加血流量的方式主要依赖于其微循环的扩张能力，冠脉血流储备（CFR）即是反映这种能力的参数，被定义为心肌最大充血状态下获得的血流量与基线状态下获得的血流量的比值，可用Dopplar 导丝和热稀释法测得，正常值范围3-6。CFR包含了心外膜血管病变对心肌血流量的影响和微循环状态对心肌血流量的作用两个方面，并不是狭窄病变的特异性指标，其测值的降低难以准确反映病变的功能严重程度。此外，CFR受心率等血液动力学变化的影响较大，测值变异明显，不适合常规临床应用。相对冠脉血流储备（rCFR）指最大充血状态下病变血管的血流速度与邻近正常血管的血流速度的比值，正常值接近“1”，克服了CFR的部分不足，但无法适用于三支血管病变患者，也不能在系列病变中区分罪犯病变。

    3.3 心肌血流储备分数评价冠脉病变生理学的“金标准”

    心肌流量储备分数（fractional flow reserve，FFR）是基于冠脉内压力测量获得的评价冠脉病变生理功能的参数，即在腺苷等药物诱发心肌最大充血状态下冠脉狭窄病变远端血管内的平均压与病变近端管腔的平均压力比值FFR=Pd/Pa=1。FFR是心外膜冠脉狭窄的特异性指标，不受心率、血压和心肌收缩力等血液动力学变化的影响，也不受固定微循环病变的影响，重复性好，其数值的降低程度反映病变本身致使心肌缺血的程度。现有基础和临床研究证实：与无创心肌缺血检测结果比较，FFR＜0.75定义病变诱发心肌缺血的特异性为100%，而FFR＞0.80排除病变导致心肌缺血的敏感性90%。

    4．FFR的临床试验结果高度一致
   
    自从1996年Pijls等发表FFR评价冠脉病变严重程度的可行性研究以来，FFR的应用研究领域涉及到了单支、系列、多支、左主干和或分支口部血管病变，完成的单中心小样本和多中心随机化研究结果达到了高度的一致，均支持FFR评价病变功能学的可靠地位，并进一步证实治疗干预无功能学意义的病变不能改善患者预后。

   DEFER研究是首个评价FFR指导病变治疗策略决定的随机化临床研究，共纳入325例单支临界病变患者,FFR<0.75患者均行PCI治疗作为对照组； FFR0.75患者随机分为药物治疗组和PCI组。5年的无MACE存活率药物治疗组与PCI组相似，但均显著高于对照组(80%，73% vs 63%，P=0.03)，而心原性死亡和急性心肌梗死的发生率则显著低于对照组(3.3%，7.9% vs 15.7%；P=0.003)，随访分析显示FFR0.75的病变每年死亡或心肌梗死的风险1%，支架处理不能减少这些风险。

    FAME是目前最大规模的多中心前瞻性随机化研究，纳入多支血管病变（MVD）患者1005例，随机分为造影-PCI组和FFR-PCI组，前组病变直径狭窄>50%予支架置入，后组病变FFR0.8置入支架。与造影-PCI组相比，FFR-PCI组不仅减少了支架数量和对比剂用量、降低了治疗费用和住院时间，同时也带来了更少的1年MACE发生率(13.2% vs 18.4%, P=0.02)，更低的死亡和心肌梗死(7.3% vs 11%, P=0.04)和更低的MACE总数(76 vs 113, P=0.02)。2年的随访结果与1年时结果类似，并进一步发现FFR-PCI组有更低的再心肌梗死率(6.1% vs 9.7%，P=0.03)。分析事件与FFR指导未处理病变的关系证实：仅0.2%的再发心肌梗死和1.9%的血管重建与先前未处理病变有关。Tonino等对FAME研究中FFR-PCI组的509例患者有成功FFR测量的1329处病变作了进一步的分析发现：造影狭窄50-70%的病变中35%有功能意义；狭窄71-90%的病变20%没有功能意义；只有造影＞90%的高度狭窄病变和FFR有很好的一致性（96%）。此外，造影确定的115例三支血管病变患者，FFR确定功能性三支血管病变者仅14% (16例)、两支病变者43% (49例) 、单支病变者34%(39例) ，而9% (11例)的患者不存在诱发缺血的病变；造影确定的394 例两支血管病变患者中，43% (170例) 有功能性两支血管病变、45% (176例) 有功能性单支病变、12% (48例) 没有功能性病变血管。这些结果进一步证实了病变解剖学和功能学之间存在着明显的差异性，临界甚至明显的形态狭窄并不一定代表心肌缺血。

   5项注册研究对515例左主干临界病变进行了研究，FFR<0.75或0.8行CABG(193例)或PCI(13例)治疗，0.75或0.8(309例)行药物治疗，随访14个月至5年，存活率、无事件存活率和MACE的发生率相似。这些研究最大样本量来自Bernard的研究组，入选213 例造影左主干临界病变患者，当病变FFR≥0.80时予内科治疗和其他血管病变PCI治疗，FFR ＜0.80时给予CABG。分析显示23%的直径狭窄＜50%的病变FFR＜0. 80，提示造影常常低估左主干病变的功能严重程度。209例患者完成了平均35±25个月的临床随访，136例内科治疗组患者仅4例因左主干病变进展接受CABG，9例死亡（6.5%），73例CABG治疗组患者7例死亡（9.6%）。Kaplan–Meier分析内科和CABG组 5年生存率89.8% 和85.4%（P=0.48），无事件生存率分别是74.2% 和82.8%(P=0.50)。

    Koo等研究提示FFR在指导分叉病变分支口部处理策略方面也具有重要的参考价值。对多处系列病变和ACS罪犯血管或病变的确定、支架植入后的即刻和远期疗效评估，多个观察性研究也证实了FFR的优势作用。值得注意的是FFR的应用可能不仅限于PCI领域，对于选择CABG的靶血管或评价桥血管闭塞风险方面，FFR可能也具有参考价值。Botman等对450支FFR>0.8的血管接受大隐静脉搭桥移植术的患者进行了1年的随访发现，桥血管闭塞率高达25%，FFR数值越大，桥血管闭塞率越高。

    5.FFR测量技术简便
   
    FFR是最大充血状态下狭窄远端血管内平均压（Pd）和冠脉口部（主动脉根部）平均压（Pa） 的比值，Pa经导管测量，而Pd要用压力导丝测量，最大充血状态用腺苷等微循环扩张药物诱发。Pa的测量应注意避免导管崁顿冠脉口部，尽量不用侧孔导管，保持压力测量通路密闭通畅。Pd的测量应正确掌握压力导丝的连接和操作流程，完成体外和冠脉口部的校队后，送导丝通过病变达血管远端，压力换能器至少应位于病变以远3-5cm处，撤出导引针关紧Y伐，记录稳态的基础和最大充血相的压力曲线和FFR数值。在测定结束时，再次在导管口部验证Pa=Pd，以除外信号漂移产生的误差。腺苷等诱发充血药物可静脉或冠脉内给予，保证足够的药量和给药速度，使微循环达到最大程度扩张，以减少高估FFR的可能性。压力导丝的性能类似于PCI导丝，可用于各种 PCI操作。FFR测量重复性好，不同术者和不同时间的测量结果有很高的一致性。

    6．指南明确推荐

    根据上述的临床研究结果，权威指南对FFR应用的推荐也进一步升级。2005年ACC/AHA PCI指南只是把FFR作为IIa类适应证推荐用于造影存在30-70%狭窄，缺乏无创心肌缺血评价结果或结果不确定的心绞痛患者；同时还IIb级推荐FFR用于评价PCI的即刻效果和预测远期再狭窄，证据水平仅为B和C级。同年ESC的指南对FFR应用的推荐也仅限于此。到了2010年，ESC/EACTS 血管重建指南以I类适应证推荐FFR应用于缺血相关病变的确定，特别是对于有多支血管病变、支架再狭窄病变、左主干病变和心肌梗死后梗死相关血管病变的评价，证据水平达到A级。

    综上，冠心病患者的预后与心肌缺血显著相关，冠脉造影等影像学确定的解剖学狭窄不能准确反映病变与心肌缺血的关系。FFR是评价病变功能学的“金标准”，技术操作简便，便于掌握。检验基于FFR指导病变处理决策的临床研究结果高度一致，证实处理无功能学意义的病变不能改善患者的症状和预后， FFR指导的PCI在获得很好的临床疗效的同时，也减少了医疗费用。无功能学意义的病变诱发临床事件的风险极低。病变解剖学和功能学结果差异较大，将病变功能学评价常规用于临床，有助于更新介入医生的思维理念，规范冠心病诊治流程。目前，权威指南已明确推荐FFR用于缺血相关病变的检测，FFR的临床应用时代到了。