文/ 北大人民医院 刘健 王伟民

    血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）系统由Bom等人（1）于1971年设计完成，而Yock等人在1988年第一次记录了人体动脉的血管内超声的图像。IVUS是通过导管技术将微型化的超声探头置入血管腔内进行显影，可以提供包括管腔和管壁在内的横截面图像，不仅可以了解管腔的形态，还可以直接显示管壁的结构，并根据病变的回声特点判断病变的性质，精确测定管腔、血管的大小及病变的狭窄程度，被认为是血管检查的新“金标准”。同时，IVUS可以用于指导支架置入、评价支架内再狭窄及支架贴壁不良、探讨支架内血栓发生机制等方面。

    目前，有两大IVUS导管系统用于临床工作，为机械旋转型导管和相共阵型导管，上述两系统可以产生灰阶IVUS图像和虚拟组织学(virtual histology IVUS, VH-IVUS)或iMap IVUS图像。前者是指导日常冠脉介入治疗（PCI）的技术手段，后者则更多用于评价斑块的特性和药物干预斑块进程的替代评价指标。

    源于IVUS技术推广的程度，介入医生了解和使用的情况，以及医疗保险报销水平的差异，全球IVUS用于指导冠脉介入治疗的使用比例差别较大，如亚洲的日本，韩国等地高达60%~90%，欧美国家的平均使用比率为 15%~30%，IVUS在我国的使用率较低。如何看待IVUS在冠脉介入治疗中的地位和价值？在医疗资源短缺，医疗费用较高的情况下，如何看待进行IVUS所付出的代价和收益呢？本文作者试图简述IVUS在临床工作和科学研究的最佳适应症以及从卫生经济学角度，解读读者对IVUS收益与代价的疑问。

    血管内超声的收益 — 使用血管内超声受益的十大理由

    理由（一）： 明确评价左主干病变

    存在左主干病变的患者是发生急性冠脉事件的高危人群，未经血运重建的左主干病变患者发生猝死的危险性明显增高，因此，左主干病变的早期诊断及处理非常重要。由于左主干本身较短、走形多变、存在迂曲或成角、弥漫病变时缺乏正常的参考血管等解剖特点，冠脉造影常无法准确反应左主干病变的严重程度。IVUS能够精确反应左主干病变的严重程度、范围、性质以及参考血管的情况。

     IVUS测量的最小管腔面积（MLA）和最小管腔直径（MLD）是左主干病变患者发生晚期心脏不良事件的重要预测指标。目前临床可参考IVUS测定的MLA决定是否对左主干病变行PCI治疗。一般认为，MLD＜2.8mm或MLA＜5.9mm2可以作为指导左主干病变患者接受血运重建治疗的评判标准。

    IVUS在左主干病变介入治疗策略选择上具有重要的指导意义。IVUS能准确测量左主干病变“正常”参考血管的直径，对于术者选择合适大小的支架具有重要意义。此外，支架长度的选择对左主干病变的处理是非常重要的，SIRIUS研究显示，支架边缘是支架术后发生支架内再狭窄的常见部位，主要与支架未能完全覆盖病变或未能完全覆盖球囊扩张部位有关。通过IVUS检查能准确测量左主干病变的范围，指导术者选择合适长度的支架来处理病变。Park等人的一项研究对比了IVUS指导的PCI治疗与冠状动脉造影指导的PCI治疗对左主干病变的临床价值。研究共入选975例患者，其中IVUS指导组756例，传统冠脉造影指导组219例患者，3年随访结果显示，在接受DES的145例可配比患者中，IVUS指导的PCI组死亡率明显低于冠脉造影指导组（4.7%vs16.0%，p＝0.048），该研究充分证明了IVUS在左主干病变介入治疗中的应用价值。

     理由（二）： 指导冠脉支架的置入

    对除左主干之外的冠状动脉，MLA<4mm2是患者接受冠状动脉介入治疗的评价指标，MLA<4mm2常作为预测FFR＜0.75的最佳界值，当MLA>4mm2可以推迟介入治疗。但是，4mm2的标准仅适用于管腔直径＞3mm的冠状动脉，对于管腔直径＜3mm的血管，并不适用上述标准。LEE等人（6）的一项纳入97例患者的研究显示，在平均参考血管直径为2.72mm的小冠状动脉中，预测FFR＜0.75的最佳MLA值为2.0mm2。Park等人最近一项研究结果对4mm2的标准提出了进一步的挑战。其研究显示，预测FFR＜0.80的最佳MLA值为2.4mm2。

    IVUS还可以评价支架置入术后即可效果。IVUS研究证实，尽管支架置入术后冠状动脉造影结果非常理想，但在许多情况下有支架扩张不充分/支架贴壁不良的情况。支架扩张不充分/支架贴壁不良不仅能够增加术后支架内再狭窄和靶血管血运重建的发生率，而且会增加支架内血栓的发生风险。支架置入理想的IVUS标准包括：1、支架完全贴壁；2、支架扩张充分；3、支架展开均匀；4、支架完全覆盖病变。其中支架贴壁情况是判断支架置入术后效果的主要指标之一，判断支架贴壁不良的IVUS标准是发现支架柱未能完全贴壁，即有1个或1个以上的支架柱与血管壁之间存在有空隙。

    IVUS指导的后扩张技术能够进一步改善冠状动脉介入患者的临床预后。应用IVUS指导的后扩张技术能够增加冠脉支架置入术后的支架最小管腔面积，进而有利于减少术后靶血管血运重建的发生。

    理由（三） 确定模糊病变的诊断

   模糊病变是指冠脉造影中发现的造影剂密度分布不均一，血管腔边缘不清晰或管腔内毛玻璃样变化，并除外造影可明确的血栓、内膜撕裂或显著狭窄病变。模糊病变在冠脉造影中并不少见，正确判别冠脉模糊病变的性质在冠心病介入诊治中至关重要，诸多原因可导致造影上的模糊影像，部分需即刻冠脉介入干预，而另一部分无需干预可长期稳定。冠脉造影对于此类病变的判断有很大的局限性。

   IVUS通过实时显示冠脉管腔的横截面图像，可精确地反映病变的性质和严重程度，发现冠状动脉造影不能提示的血管早期病变，显示动脉夹层、内膜撕裂及血栓等原因所致血管造影图像模糊的病变。冠脉介入治疗前的模糊影像主要是由于冠脉内膜不平整或血管壁粥样硬化斑块的裂痕造成，造影剂可进入这些微裂隙，导致造影剂密度的不均一，呈现模糊影像。冠脉介入治疗术后造影图像中的模糊病变很大程度上与手术导致的内膜损伤及随后引发的血栓形成有关。IVUS可以用来鉴别哪些病变类型不需要进一步介入处理(如局限性钙化或接近正常血管壁)，及哪些需要及时置入支架(如内膜撕裂、斑块破裂或血栓)。为冠脉介入治疗提供了重要信息，可以很好地指导冠脉介入治疗。
 
    理由（四）评价临界病变的临床意义

    冠状动脉临界病变是指冠状动脉造影显示管腔狭窄40-70%的病变。冠脉造影评估狭窄病变是在假定参照血管“正常”的情况下进行的，而且与不用的投照体位有关。但是IVUS显示，冠脉造影所示的“正常”参考血管常存在不同程度的动脉粥样硬化病变。因此，在弥漫性病变、开口病变、严重偏心病变中常会低估狭窄的严重程度。IVUS不受投照体位的影响，能够准确测量血管直径、管腔横截面积，还可以直接显示管壁的结构，从而更精确识别冠脉造影显示的临界病变的狭窄程度以及斑块性质（图4）。
目前IVUS对临界病变的判断遵循以下标准：对除左主干之外的冠状动脉，当最小管腔面积（MLA）<4mm2或斑块负荷（PB）>70%时应当行介入治疗，当MLA>4mm2或PB<70%时，可以推迟介入治疗；而对于左主干病变，当MLA<6.0mm2，应当行介入治疗，当MLA>6.0mm2，可以推迟介入治疗。

    IVUS仅能评价病变的解剖及组织学特点，功能学评价对指导临界病变的处理提供越来越重要的价值。血流储备分数（Fractional Flow Reserve，FFR）是目前最常用的评价狭窄病变对血管功能影响的指标。研究证实，对于冠脉造影临界病变的患者，若术前病变FFR>0.75，提示无心肌缺血表现，可以推迟行冠状动脉介入治疗。IVUS与FFR分别从解剖和功能方面提供精确信息，共同指导临界病变最佳治疗策略的选择。
 
    理由（五）决定分叉病变的治疗策略

    分叉病变指狭窄程度大于50％的病变同时累及主要血管及其开支开口处，分叉病变的靶血管再次血运重建率明显高于非分叉病变，尽管目前临床上药物洗脱支架（DES）广泛应用，但是冠状动脉分叉病变仍有较高的再狭窄率，尤其是分支血管开口处。由于冠状动脉造影术的局限性，冠状动脉造影常常低估分叉病变的发生率，造成这一现象的主要原因包括：分支血管开口被主干血管遮盖、两支血管相重叠、分叉前成角及极度扭曲、术者有时只注意主干血管病变而忽视分支血管等。

    IVUS在评价分叉病变斑块分布，指导分叉病变治疗策略的选择方面有重要的临床意义。IVUS可以精确测量血管的参考直径、斑块的位置，了解主、边支成角角度，主支、边支血管的解剖关系，评价边支开口部的狭窄程度及病变特点。有助于合理选择治疗术式、球囊及支架直径。对于边支血管参考直径＞2.5mm的I型分叉病变，常选择两个支架的处理策略，而边支参考直径＜2.5mm的I型分叉病变，多数情况下可不予处理。

   IVUS还可以评价冠脉介入治疗术后主/边支血管支架的贴壁、膨胀情况等。如IVUS发现存在支架贴壁不良现象，可再次给予球囊后扩张保证支架的完全贴壁，降低术后不良事件的发生。一项包括1668例非左主干分叉病变的研究显示，与传统PCI组相比，IVUS指导组死亡及心肌梗死发生率明显降低 (7.8% vs 3.8%, P = 0.03) 。另一项对758例非左主干的分叉病变长期研究发现， IVUS指导的支架植入术可显著降低全因死亡率（p=0.008）；在接受DES的患者，IVUS指导的支架植入术还可降低极晚期支架内血栓发生率（0.4%vs2.8%，p=0.03）。

    理由（六）评价支架内血栓发生
 
    支架内血栓(ST) 是冠状动脉支架置入术后的并发症之一，根据其发生的时间早晚可以分为急性（24h内）、亚急性（24h至30d）及晚期（30d以后）ST。ST一旦发生，可产生严重后果，病死率高达20 %以上。 Roy 等回顾性分析了884例接受IVUS指导的DES置入术患者的临床结果。通过与1281例对照组患者的比较，研究者发现，IVUS指导是术后12个月内无ST发生的独立预测因子(HR 0.5, CI 0.1–0.8; P = 0.02)。但是，IVUS指导对于减少DES术后晚期ST的价值还有待进一步由大型临床试验来证实。

    有关支架内血栓，特别是DES置入后的晚期支架内血栓形成的机制研究，IVUS具有非常重要的意义。Kang等的研究发现，在250名接受DES治疗的患者中，术后6个月时出现LSM的患者比例为7.6%，在术后两年发生LSM的患者比例为5.2%。同时他们还发现，支架贴壁不良的面积是随着血管外弹力膜的增加而增加的，表明血管的正性重塑是DES术后发生获得性LSM的主要机制。一项研究表明，急性心肌梗死患者在直接PCI术后发生DES-LSM的机理还包括支架外血栓的溶解。

    冠状动脉瘤的定义是：直径大于参考血管1.5倍以上的瘤样扩张性改变称为动脉瘤。根据瘤体管壁结构是否完整及形成原因又分为真性动脉瘤和假性动脉瘤。在13例接受IVUS检查的动脉瘤患者中，有3例患者发生了晚期ST，与未发生晚期ST的患者相比，这3例患者的动脉瘤扩张的面积更大。在随访过程中，有2例患者的动脉瘤自行愈合，并经IVUS证实。这一研究表明，DES置入术后动脉瘤形成可能会导致晚期ST等严重的后果，IVUS可以筛选出高危的患者，瘤样扩张面积大的患者预后更差，应积极进行干预，如延长抗血小板药物时间、球囊扩张、封堵或行外科手术治疗等。     

    极晚期ST是指支架置入1年后发生的ST。DES置入术后的极晚期ST发生率很低，但其后果非常严重，因此越来越受到重视。IVUS作为一种重要的影像学工具，在这一领域中发挥着很重要的作用。Cheol等（15）的研究共入选了30例极晚期ST患者，其中23例患者曾接受DES治疗，其余7例患者曾接受BMS治疗。极晚期ST的发生平均时间为术后51周，DES组患者的发生时间要早于BMS组。在DES组，73.9%的患者经IVUS证实存在晚期LSM，而在BMS组未发现有LSM发生。DES组和BMS组分别有10例(43.5%)和7例(100%，P= 0.010)患者存在支架内新生内膜破裂现象。这些结果提示，对于DES置入术后的极晚期ST，新生内膜破裂可能是原因之一。

    理由（七）判断支架内再狭窄

    根据再狭窄病变的累及范围可将再狭窄病变分为4种类型：1、局限型再狭窄；2、弥漫型再狭窄；3、增生型再狭窄；4、完全闭塞型再狭窄。IVUS的研究证实，BMS和DES发生支架内再狭窄表现不同。SIRIUS研究发现，雷帕霉素药物洗脱支架再狭窄形态类型主要为局限型（87%），而BMS组的再狭窄则主要为弥漫型（58%）。

    目前研究发现，引起支架内再狭窄的常见原因包括：支架膨胀不全、支架贴壁不良、支架分布不均匀、支架断裂、支架未完全覆盖病变以及置入多个支架时支架间存在间隙等因素。IVUS有助于明确支架内再狭窄的可能机制，从而使术者能够针对不同的情况选择合适的处理策略。

    支架膨胀不全是引起支架内再狭窄的最常见原因之一，支架膨胀的效果常用支架最小面积来反映，通常认为非左主干病变支架置入术后获得的支架最小面积应大于5mm2，否认就可能会存在支架膨胀不全的情况。支架最小面积小于5mm2是预测支架内再狭窄的重要因素。
   
    理由（八） 评价斑块的性质和组织成分

    VH-IVUS综合反映了超声波的振幅和频率信息，能有效识别富含脂质坏死核(Necrotic Core, NC)，从而弥补了灰阶IVUS的不足。VH-IVUS综合反映了超声波的振幅和频率信息，其识别富含脂质坏死核的敏感性和特异性提高到91.7%和96.6%。基于病理对照研究，VH-IVUS将冠状动脉动脉粥样硬化分为5类：薄帽纤维粥样硬化（Thin-cap fibroatheroma, TCFA），厚帽纤维粥样硬化（Thick-cap fibroatheroma, ThCFA），病理性内膜增厚（Pathological intimal thickening, PIT），纤维斑块和纤维钙化斑块。但是由于“薄帽”的病理性概念是≤65μm，而VH-IVUS的轴向分辨率大约为200μm，因此，VH-IVUS规定连续性NC>10%的斑块面积，与血管腔中心的角度>30o，且与血管腔直接接触时，称为TCFA。iMAP在猪模型离体识别脂质核心的准确性达97%，其在人体识别斑块成分的准确性还有待进一步研究证实。

    目前，大多数的VH-IVUS研究显示NC与支架术后远端微栓塞致无复流有关。灰阶IVUS发现的超声衰减斑块富含微钙化和胆固醇结晶，可广泛见于急性心肌梗死（40%-70%）而极少见于稳定性心绞痛患者。与VH-IVUS的比较分析发现，超声衰减斑块含有大量的NC，并与纤维粥样硬化有关。而临床研究进一步证实，超声衰减斑块支架术后无复流/慢血流明显增多，与斑块在支架扩张过程中释放大量微栓塞物质损伤心肌有关。

   PROSPECT研究结果显示，VH-IVUS发现的易损斑块能够预测未来的不良冠脉事件。对未置入支架的非罪犯病变的亚组分析揭示导致不良冠状动脉事件的3个独立预测因子：TCFA，斑块负荷>70%以及MLA≤4mm2，而且这些因子存在累加效应。TCFA是VH-IVUS诊断的易损斑块，51.2%的患者含有至少1个TCFA，48%的事件相关病变显示存在TCFA，16%同时存在TCFA和MLA≤4mm2，而4.2%同时存在TCFA，MLA≤4mm2和斑块负荷>70%。对冠状动脉斑块形态和组成的自然进程的VH-IVUS研究显示，在9个月的随访期间，多数（3/4）未行支架植入的非罪犯病变的TCFA可以愈合，而部分位于冠状动脉近段且斑块负荷较大的TCFA仍未愈合；此外，PIT或ThCFA可发展为新的TCFA，提示相对于纤维斑块或纤维钙化斑块而言，PIT、TCFA和ThCFA更易于进展，表现为斑块负荷增大，管腔面积减小。

    理由（九）评价冠脉介入治疗后并发症

    冠脉内夹层形成是冠脉介入治疗中导致冠脉急性闭塞的常见原因，其可以导致死亡，心肌梗死和紧急冠脉搭桥等严重的后果。相对于冠脉造影，IVUS可以更加敏感评价冠脉夹层，准确定位夹层的范围和程度。IVUS区分冠脉夹层的类型主要依据夹层的深度（例如，内膜，中膜，或者扩展至外弹力膜）。同时，血管内超声往往准确评价壁内血肿。当发生不影响血流的冠脉夹层（比如造影着色显影）时，可能不需要再次置入支架。但是，需要置入支架时，IVUS可以更加准确地确定夹层的长度。在进行挽救性置入支架治疗急性冠脉闭塞时，IVUS的价值愈加明显，因为，此时挽救性支架必须要覆盖整个夹层段，如果残余夹层未覆盖，将会增加支架内血栓的风险。

    支架置入后造影模糊病变经常描述为非均一密度地成像，经常在支架的近端或者远端。在高压力释放置入支架时，支架周围的模糊影像发生率为15%。IVUS研究提示，此时经常为支架边缘的夹层，或者支架直径与相邻血管直径差别过大，或者支架临近钙化病变所致。
    在药物洗脱支架时代，支架断裂是少见并发症。但随着我们的认识逐渐深入，以及采用新型的影像检查手段，其检出率不断提高，此现象已经引起了介入心脏病医生的高度关注。Kurashiki中心回顾性分析了接受冠脉介入治疗的868例患者的影像资料，西罗莫司洗脱支架（Sirolimus eluting stent, SES）,特别是闭环设计的支架，置入后的断裂发生率是4.5%。迄今为止，IVUS仍是诊断支架断裂的金标准，结合冠状动脉造影的资料，其诊断的准确性能进一步提高。IVUS诊断支架断裂，应当强调介入术后即刻，以及随访时IVUS影像的对比。IVUS诊断支架完全断裂，强调所分析的IVUS图像没有支架小梁显影；部分断裂为分析支架的一周，其中超过三分之一的周长里没有支架金属小梁的影像。

    根据Hiroshi等人（25）的研究假设，IVUS证实的I 型支架断裂，即，发生较早，可为完全断裂，或者部分断裂，支架断裂不合并局部瘤样扩张，多见于钙化病变，其发生与支架的长度，以及血管收缩时，局部因为铰链运动产生的直接作用于支架的机械性剪切力等有关。II型支架断裂，即晚期发生，多为完全断裂，多合并局部血管瘤样扩张，或晚期获得性贴壁不良。其发生机制，多为药物洗脱支架引起血管局部的正性重构，瘤样扩张，以及贴壁不良，而瘤样扩张和贴壁不良将会导致支架在此局部运动幅度较大，和/或发生扭转等，容易引起支架断裂的发生。同时，支架断裂后，又会进一步促进局部的瘤样扩张等的发展。

    理由（十）血管内超声是重要的科学研究手段
 
    除了用于临床诊断和指导冠脉介入治疗之外，IVUS是评价动脉粥样斑块衍变的重要手段。IVUS是第一个腔内影像技术被用于评价血管重构，斑块破裂以及预测其潜在的临床事件等情况。
    许多有关斑块进展/逆转的研究采用IVUS作为研究手段来评价多种治疗动脉粥样硬化的药物的疗效。而以IVUS为基础的其他超声技术，如VH-IVUS因为可以评价斑块的特性和斑块的易损性，具有评价斑块药物治疗的潜在价值。

    REVERSAL研究采用IVUS技术评价强化他汀药物治疗对比标准的他汀药物治疗对于动脉粥样硬化斑块的影响。本研究共入选了654名患者，分别接受阿托伐他汀和普伐他汀治疗。在基线情况和他汀治疗18个月后，进行IVUS的检查。与基线相比，阿托伐他汀组的斑块容积百分率减小（-0.4%, p = 0.98）。而普伐他汀组斑块显著地进展了，斑块体积百分率增加了（+2.7%，p = 0.001）。两组间斑块进展的差别在主要终点和次要终点均存在显著性差别。