文/北京大学人民医院心脏中心 丁荣晶

    专家简介：

    丁荣晶，副主任医师、心血管内科博士后。中华医学会心血管病学分会预防工作组成员。吸烟与疾病控制专业委员会委员兼秘书长。

    缺血心肌再灌注是治疗急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）的最重要手段。急诊冠状动脉介入术（PCI）因再灌注成功率高和远期预后好而成为首选的再灌注方法。围手术期药物的发展是急诊PCI介入技术进步的重要基石。抗血小板、抗凝药物显著提高了急诊PCI的再灌注成功率，改善了远期预后。将急诊PCI术前后抗血小板药物的使用现状和进展综述如下。

    一、抗血小板药物

    欧洲心脏病学会2004年发表的《抗血小板制剂应用专家共识》，将抗血小板药物分为两类，分别是永久性抑制血小板功能类和可逆性抑制血小板功能类。前者包括阿司匹林(Aspirin, ASA)、噻吩吡啶类，后者包括环氧化酶-1(COX-1)抑制剂、口服GPⅡb/Ⅲa阻滞剂、TXA2/PGH2 (TP)受体拮抗剂、ADP受体P2Y12拮抗剂。

    COX-1抑制剂即传统的非甾体类抗炎药，无随机试验证实可降低心血管事件。静脉剂型GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂能快速、有效地阻滞血小板GPⅡb/Ⅲa受体，但其口服剂型疗效并不理想， 5项大规模临床试验(EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 and 2, BRAVO )及1项荟萃分析表明：急性冠状动脉综合征（ACS）患者长期口服GPⅡb/Ⅲa阻滞剂(xemilofiban, orbofiban, sibrafiban and lotrafiban)疗效并不优于ASA，与阿司匹林合用可增加死亡危险[1中4]。 TP受体拮抗剂目前仅在动物实验显示具有“心脏保护”作用，II、III期临床试验结果令人失望。因此，上述抗血小板药物均未在临床应用。
    目前，急诊PCI围手术期，疗效确切而安全的抗血小板药物是阿斯匹林，氯吡格雷、普拉格雷和GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂。术后长期应用的抗血小板药是阿斯匹林、氯吡格雷和普拉格雷。因普拉格雷在我国尚未上市，本文不做过多介绍。

    1、阿司匹林

    血栓素A2（TXA2）是促进血小板聚集的介质之一。阿司匹林不可逆抑制环氧化酶，阻断血小板TXA2合成，而发挥抗血小板作用，其抗血小板强度中等，常见的不良反应为上消化道出血。

    2、噻吩吡啶类

    常用药物有：氯吡格雷，噻氯匹啶（抵克力得）。

    噻吩吡啶类药物能不可逆地抑制血小板ADP受体，从而阻断活化血小板释放的ADP所诱导的血小板聚集。氯吡格雷和噻氯匹啶均有较强的抗血小板聚集作用，疗效相似。因噻氯匹定发生粒细胞缺乏症（1%）和血小板减少症的副作用多于氯吡格雷，起效时间慢于氯吡格雷，现在临床已很少应用。

    3、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂

    临床试验证据较多的三种静脉制剂：阿昔单抗（abciximab）、埃替非巴肽和替罗非班。国内常用的药物为替罗非班。
    纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，是血小板聚集的“共同最后通路”。 GPⅡb/Ⅲa拮抗剂是目前最强的抗血小板药物。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的主要副作用是出血和血小板减少症，通常停药或输注血小板后可缓解。

    4、其他抗血小板药物

    在急性冠状动脉综合征的急性期，没有证据支持双密达莫，能代替阿司匹林或ADP受体拮抗剂，也没有证据支持与二者联合应用。即使阿司匹林禁忌的患者，也不建议应用双密达莫替代。

    选择性磷酸二脂酶Ⅲ抑制剂西洛他唑（Cilostazol）、双密达莫在预防PCI术后的急性并发症方面没有作用或作用很小。

    二、急诊PCI术前的抗血小板治疗

    1、ST段抬高心肌梗死（STEMI）

    1）阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+噻氯匹啶

    时机：一旦确诊STEMI立即开始抗血小板治疗。

    联合：噻吩吡啶类与阿斯匹林具有协同作用，两种药物联合应用较单独应用可以更大程度地抑制血小板聚集。噻吩吡啶类与阿司匹林合用已成为冠脉支架术后预防血栓的标准治疗。

    剂量：

    阿司匹林

    术前长期抗血小板治疗，是指术前规律服用阿司匹林，每天75-162mg。长期抗血小板治疗的患者，在PCI术前口服水溶性阿司匹林100-300mg，肠溶片应嚼服。未长期抗血小板治疗的，术前口服水溶性阿司匹林300－500mg。

    氯吡格雷

    PCI-CLARITY研究，针对STEMI患者，于PCI术前采用氯吡格雷负荷剂量能显著降低术前、术后的心血管死亡以及缺血事件的发生，并且没有显著增加出血危险；即便是在溶栓后，于PCI术前应用氯吡格雷（负荷300mg）也可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38%。

    氯吡格雷抑制血小板聚集是剂量依赖性的，一次给300mg在2小时后可以达到对血小板聚集的40%抑制。每天常规给予氯吡格雷50-100mg从治疗的第二天算起抑制血小板达到25%-30%，4-7天后达到50%-60%抑制率。维持剂量时，噻吩吡啶类药物的抗血小板抑制作用相对滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现。氯吡格雷600mg负荷剂量２小时疗效与常规负荷量300mg５小时疗效相当，即较高的负荷剂量可以使其抗血小板作用更为迅速的起效。这一现象尤其对急诊PCI有重要意义。

    预计PCI术于6小时以后实施，氯吡格雷负荷剂量300mg，预计在６小时以内时应采用600mg负荷剂量。如无禁忌，急诊PCI术前最佳负荷剂量是600mg。

    此外，对于不适合急诊PCI或考虑急诊CABG术的患者，应同时权衡预先给予氯吡格雷的获益河出血风险。一般情况下，CABG术前应该停用氯吡格雷5-7天，以减少出血并发症。

    如以噻氯匹啶替代氯吡格雷：急诊PCI术前负荷剂量0.5g。

    2、非ST段抬高-急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）

    不论是否进行PCI干预，均应尽早联合抗血小板治疗。阿司匹林＋氯吡格雷是经典处方。

    低危患者

    1、未长期应用阿司匹林时，PCI术前3-4天开始，剂量300mg／d，或术前2-24小时，最好是24小时前给予阿司匹林负荷剂量300－500mg；

    2、已经长期应用阿司匹林75－162mg／d时，术前给予负荷剂量100－300mg；

    3、同时联合氯吡格雷75mg／d（或噻氯吡啶0.25g／次，2次／日）；或PCI术前24小时负荷剂量300mg。

    中高危患者

    不论是否决定进行PCI治疗，均应立即给予300mg氯吡格雷负荷剂量。CURE、PCI CURE和CREDO研究（300mg负荷剂量＋75mg/日）均证实及早应用氯吡格雷可降低PCI术前和术后的缺血事件发生率，即使是需要进行CABG手术的患者，获益也可能超过风险。

    1、已经长期应用阿司匹林时，术前给予负荷剂量100－300mg；

    2、未长期应用阿司匹林时，术前2－24小时，最好是２４小时前给予阿司匹林负荷剂量300－500mg；

    同时联合氯吡格雷

    1、预计６小时后PCI时，术前负荷剂量300mg；

    2、预计６小时内PCI时，术前负荷剂量600mg。

    三、急诊PCI术中

    １、STEMI

    GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂静脉剂型可与阿司匹林、氯吡格雷联合应用。

    多数关于STEMI患者联合GPIIb／IIIa 拮抗剂抗血小板治疗的研究都是关于阿昔单抗（abciximab），使用方法：负荷剂量0.25 mg/kg，静脉注射，随后维持剂量0.125 mg/kg/min，单位时间最大剂量不超过10 mg/min，连续应用12小时。尽早应用联合应用GPIIb/IIIa拮抗剂的疗效，仅一项RCT研究显示没有获益。数个登记研究，荟萃分析和APEX-AMI研究事后归因分析均显示有确切疗效。一项前瞻性的RCT研究所获数据相反，作为速效抗血小板聚集药， GPIIb/IIIa拮抗剂在入院前或进入导管室介入手术前，早期与其他抗血小板药物联合应用净临床获益减少。替罗非班和埃替非巴肽在STEMI患者的研究资料有限。目前，在我国临床可用的GPIIb/IIIa拮抗剂是替罗非班。

    在接受急诊PCI的患者，CAG前或PCI前联合静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂强化抗血小板治疗对减少血栓并发症是有益的策略。

    替罗非班

    １）年龄小于７０岁患者，负荷剂量10ug／kg，维持剂量0.15ug／kg／min；

    ２）年龄70-75岁之间，仅给负荷剂量10ug／kg；

    ３）年龄大75岁，原则不常规使用，如需要仅给减少的负荷剂量；

    ４）术后维持方法见后述。

    ２、NSTE－ACS

    根据现有的证据GPⅡb/Ⅲa拮抗剂适用于NSTE－ACS患者，或有其他临床高危因素的患者。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但是这种治疗方法并没有经过前瞻性研究验证。

     ISAR-REACT2研究证实了GPIIb/IIIa拮抗剂对肌钙蛋白阳性的ACS高危患者明显有益。高危患者于ＰＣＩ术前2小时应用大剂量氯吡格雷600mg，联合阿昔单抗可以降低30天内的死亡率、MI发生率，缺血导致目标血管紧急血运重建率。住院期间的严重出血和轻微出血事件均不增加。

    高危ACS患者是指具有以下一项的：

    1、有心绞痛，并且伴肌钙蛋白升高；

    2、ST段压低超过0.1mv；或一过性ST段抬高超过0.1mv（<20分钟）或新出现束支传导阻滞；

    3、原位血管，或静脉桥具有明显的病变可进行PCI的患者。

    NSTE-ACS接受PCI时GPIIb/IIIa拮抗剂的适应证

    1、具有急性血栓并发症高危的NSTE－ACS患者建议选择GPIIb/IIIa拮抗剂；

    2、如患者没有服用氯吡格雷，强烈建议PCI术中应用GPIIb/IIIa拮抗剂；

    3、高危NSTE-ACS；

    4、已经合用氯吡格雷的高危患者可选择应用。

    用药开始时间

    开始用药的时间，是在诊断性血管造影前，还是PCI术前开始应用还没有更多的证据，根据现有的证据，在血管造影前即患者已经明确诊断时应用替罗非班或埃替非巴肽能明显获益。而阿昔单抗主要对24小时内计划行PCI的患者有益，对于非介入治疗的患者不建议应用阿昔单抗。

    伴有肌钙蛋白升高，并接受PCI的NSTEMI患者，在介入干预前24h内开始使用阿昔单抗。而不准备做介入治疗的患者，阿昔单抗没有益处。预期在短期内行PCI（2.5小时内）的患者，术前GPIIb/IIIa拮抗剂可以延缓，可以在导管室中开始，选择阿昔单抗或埃替非巴肽。

    用药剂量

    与前述STEMI使用方法相同。

    四、急诊PCI术后

    1、阿司匹林+氯吡格雷，或阿司匹林＋噻氯匹定
    是急诊PCI术后最基本的抗血小板治疗。目的是在支架被血管内皮细胞完全覆盖之前预防支架内血栓形成，因此使用方法和时间与内皮细胞完全覆盖支架的预测和判断密切相关。

    阿司匹林 

    PCI术后，无阿司匹林过敏、阿司匹林抵抗和出血危险的患者：

    1、每日剂量162-325mg，金属裸支架患者至少1个月；

    2、每日剂量162-325mg，雷帕霉素支架至少3个月；

    3、每日剂量162-325mg，紫杉醇涂层支架至少6个月；

    考虑到使用大剂量阿司匹林导致出血风险增加，推荐每日剂量在162mg即可。此后，每日剂量75-150mg长期服用。应用阿司匹林治疗时间越长，获益越大，中断治疗，心脑血管事件的危险迅速增加。

    对于NSTEMI患者阿司匹林与氯吡格雷合用时，为减少出血并发症，建议阿司匹林使用推荐的较低剂量。

    目前，阿司匹林抵抗的机制和相关临床问题尚无定论，也没有一种公认的可信的检测方法用来评价阿司匹林抗血小板聚集的疗效。

    氯吡格雷

    CREDO和PCI-CURE研究支持急性冠状动脉综合征患者在PCI术后，长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷，双联抗血小板治疗可降低缺血性事件的发生率。

    氯吡格雷的用药剂量和时间与病变特点、介入治疗方法和植入支架的种类有关：

    1、如术前未用药，术后补救负荷剂量（300-600mg）。

    2、对PCI术后的患者，应尽早在阿司匹林基础上应用氯吡格雷（75mg/日）9-12个月。对于出血风险不大的患者，应使用至12个月。

    3、金属裸支架术后，75mg/日，至少1个月，最好12个月；

    4、雷帕霉素涂层支架术后应用75mg/日，至少12个月；

    5、紫杉醇涂层支架术后75mg/日，至少6个月，如无出血风险可至12个月。

    Dean J等进行的研究显示，高风险患者使用氯吡格雷18个月较12个月显著减少迟发血栓形成。TYCOON研究随访4年结果也显示，与12个月相比，药物洗脱支架（DES）患者使用氯吡格雷24个月能显著预防迟发性支架血栓形成，提高了患者生存率。鉴于长期双联抗血小板治疗的重要性，2009年，ST 段抬高心肌梗死（STEMI）和PCI指南合并更新以及中国PCI 指南（2009）均推荐，高危患者延长氯吡格雷使用时间。术后氯吡格雷大剂量维持１－２周，可减少缺血事件，而出血风险不增加。是否采用大剂量维持可权衡利弊后决定。

    出于对潜在出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者PCI后氯吡格雷治疗时间可相应缩短

    1、裸金属支架术后至少2周；

    2、雷帕霉素涂层支架术后2-3月，

    3、紫杉醇涂层支架术后6个月。

    进行血管放射治疗的患者建议长期给与氯吡格雷75mg/日，除非有明显出血的风险。

    氯吡格雷也存在“药物抵抗”问题，传统剂量时发生率约为4%-30%，并且认为这些患者发生血栓栓塞的危险较高。因此，PCI术后发生亚急性血栓形成的患者，可能出现恶化或致命的风险（无保护的左主干，左主干分叉），可能需要进行血小板聚集力的测定，如果发现血小板聚集抑制低于50%，可以将氯吡格雷剂量增加到150mg。

    噻氯匹定

    以噻氯匹定替代氯吡格雷为次选方案，补救负荷剂量0.5ｇ，维持剂量0.25g／日，用药时间与氯吡格雷相同。

    2、GPIIb/IIIa拮抗剂

    如术中应用GPIIb/IIIa拮抗剂，一般在术后继续应用一段时间：

    1、阿昔单抗12小时；

    2、埃替非巴肽16小时；

    3、替罗非班24-36小时。

    五、特殊情况下的药物应用

    PCI围术期的抗栓治疗对于成功的PCI和术后减少血栓并发症至关重要，尤其是以药物涂层支架为代表的现代PCI时代，多重抗血小板及联合抗凝治疗大大提高了PCI的疗效和安全性。但抗栓药物应用中并发出血常不能完全避免。严重出血，包括消化道出血，脑出血等是致命并发症。此外，还可出现粒细胞减少，血小板减少也可发生，临床少见。

    1、阿司匹林过敏

    除非严重过敏反应，否则在急诊ＰＣＩ术前均应服用阿司匹林负荷剂量，同时给予脱敏治疗。

    阿司匹林绝对禁忌的患者，可但独使用氯比格雷，或PCI时联合GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。

    2、肝素介导的血小板减少症

    避免使用ＵＦＨ和ＬＭＷＨ，因二者存在交叉反应。此时比伐卢定是首选，其他可以选择的药物有：磺达肝癸钠，阿加曲班, lepirudin, danaparoid。

    3、血小板抵抗

    关于抗血小板药物的抵抗问题还有待深入研究，需要建立科学规范的诊断、治疗方法。

    经验治疗：氯吡格雷抵抗时，维持剂量可增加至150mg／d。阿司匹林抵抗时，可加用西洛他唑。

    4、出血倾向和出血疾病

    出血导致不良预后，采用以下措施可以有效减少出血并发症：

    严格评估和记录每一个患者的出血风险；

    避免普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)交叉使用；

    严格根据体重和肾功能调整抗栓药物剂量；

    出血危险高的患者首选桡动脉入路；

    无特殊指征，PCI术后停用抗凝治疗；

    5、限期预行外科手术时
　　外科治疗方案的选择依据病人本身出血和血栓风险，以及外科情况的危急程度。双联抗血小板治疗时，多数出血低危和中危的外科手术可以在双联抗血小板的同时实施，或至少单用阿司匹林或氯吡格雷的情况下，外科手术的出血风险可以控制在能接受的程度以内。

    这常需要多学科密切合作 (包括心脏科医师，麻醉科医师，血液病科医师和外科医师) ，共同评价风险和选择最合适的策略。伴随出血风险高和极高的外科手术，包括ＣＡＢＧ，建议至少于手术前５天停用氯吡格雷和阿司匹林；因普拉格雷（Prasugrel）疗效强于氯吡格雷，作用时间也较其更长，所以至少需要在术前７天停用。

    血栓风险极高的患者，特别是PCI术后的第一周内，停用抗血小板治疗进行外科手术是极冒险的。用LMWH或UFH替代双联抗血小板治疗是无效的。ESC2010建议，于外科术前５天停用氯吡格雷，以半衰期短的可逆性抗血小板制剂，例如GPIIb／IIIa拮抗剂（替罗非班，依替巴肽）持续静脉泵注，术前４小时停止用药。

    6、肾功能不全

    UFH因其大分子片段含有更多的负电荷，主要通过网状内皮系统清除，小部分通过肾脏清除。而低分子肝素主要通过肾脏清除。肾功能不全时肾小球滤过率降低，低分子肝素在体内不易被清除，因而产生“蓄积效应”。蓄积效应增加低分子肝素出血风险。因此，肾功能不全患者急诊PCI首选普通肝素。