文/ 北京大学人民医院  李建平

    1977年人类首次将球囊扩张技术（PTCA）应用于冠心病的治疗，由此开创了冠心病介入治疗的先河，也是冠心病介入治疗技术的一个里程碑。此后，虽然冠心病药物治疗方面的研究取得了长足的进步，但PTCA之后冠状动脉再狭窄率仍然较高，因此，我们迎来了冠心病介入治疗的第二个里程碑——支架植入术。金属裸支架（BMS）植入术后仍然有较高的支架内再狭窄（ISR）发生率，尤其是小血管病变术后ISR发生率较高，科学家们又成功研制出了药物洗脱支架（DES），但仍有一定的ISR发生率，并且新的问题随之而来，包括支架内血栓（急性、亚急性、慢性）及“晚期追赶现象”。尤其是2006年ESC上公布的2项大型临床试验的结果均提示DES可能增加支架内晚期血栓的发生率。这一结果在全世界范围内引起了广泛的争议。虽然后续公布的几个临床试验的结果略有不同，但均未能证明DES在降低远期MACE事件方面显著优于BMS。 如何解决这些问题成为了医学专家所面临的一个重要问题，随着医学的发展，尤其是2007年德国贝朗公司在TCT大会上公布了关于SEQuent Please药物洗脱球囊的PEPCADⅡ临床试验结果，一直到2009年TCT大会公布的PEPCAD V临床试验结果，药物洗脱球囊（Drug Coated Balloon, DCB）似乎给心血管病专家们带来一丝曙光，或许DCB将会是冠状动脉介入治疗的下一个里程碑。

    一、什么是DCB？
    DCB是一种以导管为基础的局部药物输送装置，将球囊表面携带的药物释放到血管内皮，以达到抑制血管内皮过度增生的效果。传统理论认为，维持血管局部药物的持续作用是发挥药物抗内皮增生作用的基础，然而研究发现脂溶性的紫杉醇或雷帕霉素能迅速被血管组织摄取，同时短期药物作用即可明显阻断血管内膜早期增生反应。

    二、DCB的发展简史

    DCB的设想最初于1991年由Dr.Harvey  Wolinsky提出，用来预防PTCA后的再狭窄。但是当时的动物实验及人体研究发现血管内皮对药物的摄取变化性很大，并且球囊携带的药物很快被洗脱，引起了很多争议。直到2004年德国的Dr.Bruno Scheller在Circulation杂志上发表了关于DCB预防再狭窄的动物研究，结果显示DCB能够预防PTCA后再狭窄，2006年他在新英格兰医学杂志上发表了PACCOCATH ISRⅡ临床研究成果，他应用紫杉醇洗脱球囊（PCB）治疗52例ISR患者，结果显示DCB治疗后血管损伤点可能不需要药物支架植入，依靠持续释放的药物来预防ISR。此后DCB的研究逐渐得到医学家的重视。

    三、DCB的种类

    DCB的药物涂层主要为Paclitaxel（紫杉醇）和Sirolimus（雷帕霉素）两种，PCB表面有微孔，药物微孔中，目前欧洲已经上市；雷帕霉素DCB（SCB）表面平滑，通过一定压力将药物直接涂在球囊表面，目前未上市，相关临床研究也比较少。

    四、PCB相关临床试验简介

    1、ISR治疗的应用

    2006年发表于新英格兰医学杂志的紫杉醇洗脱球囊治疗ISR的临床研究（PACCOCATH ISR Ⅰ）入选了52例SR的患者，随机分入普通球囊和PCB治疗组。术后6个月随访结果显示，PCB组的晚期管腔丢失为0.03±0.48mm,显著低于普通球囊组的0.74±0.86mm(P=0.002) ,12个月结果显示，PCB组较普通球囊组也明显降低了主要不良心脏事件（MACE）的发生率（4% vs 31%,P=0.01）。

    2007年TCT大会上又公布了PACCOCATH ISRⅡ研究成果。该研究入选了56例ISR的患者，入选的ISR病变血管直径在2.5～3.5mm之间，长度＜30mm,管腔直径狭窄＞70%。综合分析PACCOCATH ISRⅠ和Ⅱ研究结果显示（共108例ISR的患者），6个月时PCB组支架内晚期管腔丢失明显降低，为0.11±0.44mm,普通球囊组为0.80±0.79mm( P＜0.001) ,PCB组和普通球囊组再狭窄的发生率分别为6%和49%（P＜0.001），24个月时再次血运重建分别为6%和37%（P＜0.001），MACE发生率分别为11% 和46%（P＜0.001），PCB组未发生支架内血栓。

    PEPCAD Ⅱ研究比较了PCB和紫杉醇药物洗脱支架（PES）处理ISR的临床效果。该研究入选了126例ISR患者，随机分入PCB和PES组。PCB组术后服用氯吡格雷（75mg/日）3个月，而PES组术后服用氯吡格雷6个月。手术即刻造成结果显示PES组优于PCB组（残余狭窄分别为19±10%和11±8% ），但6个月结果显示，PCB组在晚期管腔丢失、ISR、靶血管再次学运重建率、MACE发生率均显著低于PES组[0.20mm vs 0.45mm (P=0.02),3.4%vs 20.4%( P=0.0007).3.1% vs 16.7%( P=0.02) ,4.7%vs18.3%( p=0.02)]。随访12个月PCB组患者无事件累积生存率仍显示出优于PES组的趋势。机制可能为PCB避免了在发生ISR的部位再次置入一层金属支架；同时PCB避免了DES表面的聚合物载体对血管内皮修复和愈合过程的抑制。

    2、小血管病变治疗的应用

    PEPCADⅠ研究评估了PCB在处理小血管病变中的临床效果。该研究共入选了114例患者，其中单纯PCB组82例，另外32例PCB扩张后置入BMS（PCB﹢BMS）。主要终点为6个月时的管腔丢失、ISR、靶病变再次血运重建率和MACE的发生率[0.16±0.38mm vs 0.67±0.67mm(P＜0.01),5.5% vs 40%( P＜0.01),4.9% vs 30%( P＜0.01),6.1% vs33.3%( P＜0.01)]。

    3、分叉病变治疗的应用

    2009年TCT大会公布的PEPCADⅤ研究入选了28例左冠状动脉分叉病变的患者，该研究旨在评估PCB处理分叉病变的有效性和安全性。研究结果显示，术后即刻PCB可使主支的狭窄率从70% ±19%降至15%±9%(P＜0.01)，侧支的狭窄率从59%±19%降至23%±11%(P＜0.01)；术后9个月主支和侧支的狭窄率分别为29%±15%(P＜0.01)及30%±16%（P=0.44）。术后9个月随访时主支造影成功率为97%，侧支的造影成功率为89%。在PCB组晚期管腔丢失为0.12～0.20mm,而PCB+BMS处理夹层和血管弹性回缩的患者晚期管腔丢失为0.38～0.73mm,且MACE发生率较高（9个月随访时为10.7%）。

    4、PCB+BMS与雷帕霉素DES（SES）的对照

    PEPCAD Ⅲ研究共纳入637例心绞痛患者，随机分入PCB+BMS组（n=312）和SES组（n=325）。609例进行9个月的临床随访，542例进行了9个月的造影随访。主要终点为支架内晚期管腔丢失和晚期病变段内管腔丢失。结果显示，PCB+BMS组的晚期支架内管腔丢失明显高于SES组（0.41mm vs 0.16mm,P＜0.001）,且9个月时靶病变再次血运重建、靶血管再次学运重建率、心肌梗死以及支架内血栓的发生率也较SES组明显增加[13.8% vs6.9%(P＜0.01)，10.5%vs4.7%（P＜0.01），4.6% vs0.3%（P＜0.001）。2.0% vs0.3% （P＜0.05）] 。

    五、DCB的临床应用

    根据上述临床试验结果， DCB在ISR、小血管病变、分叉病变以及不能耐受或不适合长期口服双联抗血小板聚集药物的患者等领域给予了循证医学的支持。

    六、DCB存在的问题

    尽管DCB在处理ISR、小血管病变以及分叉病变等是安全有效的，但缺乏多中心、大样本随机对照试验来进一步证实。与DES相比，PCB+BMS治疗冠状动脉原位病变并无优势。并且目前尚无比较DCB与DES处理小血管病变的临床研究。此外，目前尚缺乏对比切割球囊、SES与DCB处理ISR病变的相关循证医学证据。DCB中PCB研究较多，SCB研究较少，需进一步加强。

    七、展望

    众所周知，DES是目前降低介入治疗后再狭窄率的主要手段，但是临床上仍然有些问题没有解决，比如DES植入后仍存在一定的ISR发生率；支架内血栓形成问题尚未得到彻底解决；小血管病变、血管开口病变、分叉病变的处理目前尚无共识；部分钙化、迂曲病变或者较为严重的ISR， 支架无法通过病变部位。DCE的出现不啻为一盏明灯，为医学家指明了新的方向，随着研究的深入，或许DCB将成为冠状动脉介入治疗的下一个里程碑！