文 / 刘学波 来晏  王小东 同济大学附属上海东方医院

刘学波 同济大学附属上海东方医院；心内科主任，硕士研究生导师；申请多项有关自主研制的药物支架的专利，其中1项为第二排名。独立担任和协助申请的重大课题包括：上海市科委“药物洗脱支架致动脉瘤样扩张和血栓形成微环境的机制研究”、国家863“药物涂层支架在冠心病应用的研制与应用”及卫生部重点学科“危重冠心病优化治疗策略研究”等。中国生物医学工程学会介入医学工程分会第一、二届委员会委员。

非ST段抬高的急性冠脉综合征（NSTE-ACS）占所有急性冠脉综合征患者的75%，其中30%为不稳定型心绞痛，45%为非ST段抬高型心肌梗死。动脉粥样斑块破裂、糜烂等导致血小板活化和聚集是NSTE-ACS发病关键环节，因此，无论对于行血运重建或单纯药物治疗患者，抗血小板治疗是治疗NSTE-ACS的基石。

随着新型抗血小板药物研发、不断涌现的临床循证结果和最新指南，目前抗血小板治疗的药物选择和治疗策略越发成熟。然而，尽管临床表现类似，但不同患者具有不一样的病理解剖基础，如单个或多个病变、单支或多支血管、血栓性或非血栓性病变、节段或弥漫性病变、是否PCI或CABG治疗，同时NSTE-ACS患者易合并其他系统疾病（肾功能不全、脑出血等）。不同治疗手段、疾病不同阶段的病理改变、联合抗凝治疗等均增加抗血小板治疗的复杂化，故临床医生更需要关注抗血小板个体化治疗，包括药物种类、剂量、联合应用和使用时限等。

一、抗血小板药物

主要包括乙酰水杨酸类（阿司匹林）、噻吩吡啶类（氯吡格雷、普拉格雷）和非噻吩吡啶类（替格瑞洛）P2Y₁₂受体抑制剂和GP IIb/IIIa拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽）。阿司匹林联合氯吡格雷是NSTE-ACS急性期和长期的标准治疗，高危或PCI患者可酌情联合使用GP IIb/IIIa拮抗剂。

近年来备受关注的为噻吩吡啶类药物，其中氯吡格雷和普拉格雷是前体药，需转化成活性成分，与P2Y₁₂受体不可逆结合，但后者起效更快，个体差异性小。替格瑞洛直接、可逆地与P2Y₁₂受体结合，与氯吡格雷相比，起效更快、作用更强且没有明显的个体差异，同时失效也很快；在PLATO研究中，停药1~3天即可行CABG治疗。

绝大多数患者对阿司匹林反应良好，而血小板对氯吡格雷的反应存在多样性，原因包括依从性、人种差异、性别、CYP2C19基因多态性、吸烟、伴随疾病和药物影响等。基于此，有学者提出了增加氯吡格雷维持剂量和基因型指导下个体化治疗的策略。CURRENT-OASIS 7研究和GRAVITAS研究比较了标准剂量和大剂量氯吡格雷治疗的差异，发现大剂量氯吡格雷减少了主要临床终点，改善了血小板的反应性。ELEVATE-TIMI 56研究再次证明了CYP2C19基因多态性对氯吡格雷疗效的影响和个体化治疗的可行性。

针对氯吡格雷治疗的不尽人意，近年来不断研制了新型P2Y₁₂受体抑制剂。TRITON-TIMI 38研究奠定了普拉格雷在ACS和PCI中的优势地位。但其更强的抗血小板作用增加包括致命性出血的出血风险，尤其在高龄  (＞75岁) 、低体重 (＜60kg) 和脑卒中史患者。与氯吡格雷相比，PLATO研究发现替格瑞洛进一步降低STEMI或NSTEMI的ACS患者的MACE事件，仅轻度增加与CABG无关的大出血。

二．最新指南对抗血小板治疗的建议

我们总结2011年ESC、2012年ACCF/AHA的UA/NSTEMI指南、2010年ESC和2011年ACCF/AHA/SCAI的PCI指南中抗血小板治疗建议I类推荐：1. 如无禁忌，无论何种治疗策略(单纯药物治疗或PCI)，应给予负荷量150~300mg阿司匹林，并75~100mg/天维持 ；2. 如无出血高风险，在阿司匹林基础上，尽可能联合应用P2Y₁₂受体抑制剂12个月以上；3.不推荐12月内提早停用双重抗血小板治疗（DAPT）；4. 如有消化道出血、溃疡、或合并使用抗凝药、非甾体类药物、年龄>65岁或HP阳性，推荐应用PPI(奥美拉唑不推荐使用)；5. 对于中、高危缺血患者，不论采用将何种治疗策略或既往是否使用氯吡格雷，建议应用替格瑞洛（180mg负荷，90mg一天两次）；6. 普拉格雷（60mg负荷，10mg/天）应用于PCI和既往未使用氯吡格雷患者；7.如未应用替格瑞洛或普拉格雷，推荐氯吡格雷（300mg负荷，75mg/天）；如行PCI治疗可选择600mg负荷剂量；8. 接受BMS植入的非ACS患者，氯吡格雷75mg至少使用1个月，最好使用12个月。

其他级别推荐包括：PCI后7天内应用氯吡格雷150mg的较高维持剂量（IIa，B）；可选择性行基因分型或血小板功能检测，并以此调整氯吡格雷维持剂量（IIb，B）。

在DAPT基础上，对于出血风险低的高危缺血（如巨大血栓）PCI患者，可静脉使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 (I类，B级)；如未应用P2Y₁₂受体抑制剂，造影前可考虑替罗非班或依替巴肽与阿司匹林联合应用（IIa，C）。进行性缺血的PCI患者，可考虑DAPT基础上选用替罗非班或依替巴肽（IIb，C）；不推荐造影前或已DAPT治疗的药物保守治疗患者，常规使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂（III,A）。

三．特殊人群的抗血小板治疗

1.      高龄患者

一般为75或80岁以上患者，肝、肾功能衰退，应根据eGFR或CrCl调整抗血小板药物剂量，尤其需肾排泄的药物，否则易过量导致出血。尽管年龄是出血的独立危险因素，但老年人同样从阿司匹林和氯吡格雷中获益，对于阿司匹林和氯吡格雷的长期治疗剂量无需改变。TRITON-TIMI 38研究提示75岁以上、低体重者或中风患者应避免使用普拉格雷。

2. 合并肾功能不全

30~40% 的NSTE-ACS患者合并肾功能不全（老年、女性、低体重和肌酐临界值）。 根据MDRD公式推算的eGFR能正确评价肾功能。肾功能不全患者的阿司匹林和P2Y₁₂受体抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛）剂量无需调整；但需调整抗凝和小分子GP IIb/IIIa受体拮抗剂的剂量，如CrCl<30ml/min，替罗非班的负荷和维持剂量均减半，依替巴肽禁用（<50ml/min，负荷剂量180ug/kg，维持减至1ug/kg/min），而阿昔单抗尚无相关资料。水化和控制对比剂用量（<4ml/kg）是控制肾功能减退的重要措施。

3. 外科手术患者

在NSTE-ACS急性期和支架术后，过早停用DAPT导致严重缺血事件。需要仔细评估手术出血与停药导致的缺血风险，其因素包括手术类型、冠脉病变程度、与急性期期限（例PCI后时间）和是否DES植入等。1）未植入DES的ACS患者急性期1月后中断DAPT行必要的外科手术是可行的方案；2）如非紧急的大手术（包括CABG）同时为非高危缺血患者，一般氯吡格雷或替格瑞洛至少停用5天、普拉格雷至少7天；3）NSTE-ACS患者行CABG术不停用阿司匹林，尽量缩短停用氯吡格雷或替格瑞洛的时间（3~5天），术后尽早重新应用，最佳时间未定；4）裸支架4~6周后停DAPT行手术治疗可行；5）如需紧急外科手术，高危缺血患者在停用P2Y₁₂受体抑制剂后可用低分子肝素替代应急，防止严重缺血事件；6）心脏缺血高危患者，建议不停用阿司匹林，或考虑应用短半衰期、可逆的药物替代，如替罗非班和依替巴肽。

4. 并发出血患者

NSTE-ACS合并出血患者的住院死亡、再梗和中风均增加3~5倍，联合抗栓治疗是出血的独立危险因素。根据GRACE、HAS-BLAD和TIMI出血风险评分评估出血风险，有胃肠道出血病史的患者预防性应用PPI。轻微出血者可以不中断抗栓药物治疗，严重出血者应中断药物治疗并中和或逆转抗栓作用。

四．非介入治疗的高危ACS患者使用氯吡格雷与普拉格雷疗效对比

TRILOGY ACS研究2012年ESC最新公布的针对非介入治疗的7243例年龄＜75岁和2083例年龄＞75岁的NSTE-ACS患者进行的双盲随机对照试验，在阿司匹林治疗基础上，比较了氯吡格雷75mg/天和普拉格雷10mg/天或5mg/天对临床终点的影响，平均随访17个月。结果发现心性死亡、心肌梗死和卒中的联合终点在两组没有差别，普拉格雷并未增加出血事件，仅在使用普拉格雷10mg/天的患者中再发心脏缺血事件有所减少。提示对于未接受介入治疗的ACS患者，与氯吡格雷相比普拉格雷并未显示出明显优势。亚组分析结果也提示：抗血小板治疗应个体化，评估患者是否存在心血管高危因素，是否需要联合应用PPI等，选择合适的人群应用恰当的药物。

五．与抗凝药物长期合用问题

DAPT联合抗凝治疗在NSTE-ACS急性期非常普遍和重要；然而，在持续性房颤、左室附壁血栓、深静脉血栓形成或瓣膜置换术患者等使用抗凝药物的患者，合并NSTE-ACS及PCI的抗血小板治疗是令人困惑的问题，约30%长期抗凝治疗患者同时接受PCI治疗，6~8%NSTE-ACS患者有长期抗凝的临床指证。目前指南建议三联抗栓治疗 (阿司匹林，P2Y₁₂受体抑制剂和华法林) 是标准治疗（INR严格控制在2.0~2.5），但显著增加出血风险。2012年ESC上公布的WOEST研究发现，与常规三联抗栓治疗相比，氯吡格雷联合华法林同样可以有效降低缺血事件，但显著降低减少出血风险，提示口服抗凝药联合P2Y₁₂受体抑制剂也许是今后复杂抗凝策略的发展方向，对临床有极大的指导意义。