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高危有创治疗策略--NSTE-ACS患者的抗血小板治疗

发布于:2013-03-13 19:19    

 

/ 魏盟 杭靖宇 上海交通大学附属第六人民医院

魏盟 上海交通大学附属第六人民医院;主任医师,教授,科主任,博导,医学博士。1995年、1997年曾在美国、德国学习介入心脏病学技术。中华医学会心血管病分会委员,中华医学会心脏介入培训中心学术委员,上海医学会心血管病专科学会副主任委员,美国心脏病学会委员(FACC),美国胸科医师学会委员(FCCP)。担任中华心血管病杂志特约编委、临床心血管病、介入放射学、国际心血管病、Chest(中文版)、JACC(中文版)等杂志编委。经桡动脉路径冠状动脉介入技术获上海市临床医疗成果三等奖,冠状动脉内多普勒导丝描记技术的临床应用获教育部科学技术进步二等奖。

急性冠脉综合征(ACS)是一组危害人类健康的重大疾病,具有较高的致死和致残率。近年来随着新型抗栓药物和经皮冠脉介入治疗(PCI)的广泛应用,对于ACS的治疗水平有了很大提高。

ST段抬高型心梗(STEMI)的处理有所不同,在 PCI手术适应证和时机把握方面,非ST段抬高的ACS(NSTE-ACS)中贯穿着分层处理这样一个理念,即对高危患者早期进行血运重建治疗。2011年欧洲心脏病学会(ESC)的ACS治疗指南建议对于符合高危标准或症状复发的患者应该在起病72小时内进行有创干预。对于顽固性心绞痛伴有心衰、致命性室性心律失常或血流动力学不稳定的患者应该在2小时内进行紧急的冠脉造影。而对于 GRACE评分>140或符合一项主要高危因素(肌钙蛋白或心电图的动态变化)的患者应该在24小时内进行早期(early)有创治疗。

纵观10余年间对ACS有创治疗推荐的变化,可以发现有创治疗的地位变得肯定而且时间窗被不断提前。对照这些年来药物治疗领域的进展不难发现而有效迅速的抗栓治疗是NSTE-ACS早期有创治疗的重要保证。其中抗血小板治疗领域的进展广为关注。

动脉血栓形成是ACS发病的主要机制。抗血小板治疗是NSTE-ACS治疗的关键目标(key therapeutic target)。一旦诊断明确要求迅速给予该类药物以达到减少急性期血栓风险和减少事件复发的作用。按药物的作用机理,NSTE-ACS中常用的抗血小板药物可以分为3类,即:1.作用于COX-1并抑制血栓烷A2生成的阿司匹林;2.作用于P2Y12受体的噻吩吡啶类药物,其中包括作为前体药在体内转化后和血小板P2Y12受体不可逆结合的氯吡格雷(clopidogrel)和普拉格雷(prasugrel),以及可以和P2Y12受体可逆结合的嘧啶类衍生物替格瑞洛(ticagrelor)3.阻断血小板聚集最后共同通路的GPb/a 受体拮抗剂,其中包括阿昔单抗(abciximab)、依替八肽(eptifibatide)以及替罗非班(tirofiban)

多年来阿司匹林一直是抗血小板治疗的主要组成部分。在30多年前进行的研究中阿司匹林可以使NSTE-ACS患者的死亡和心梗事件减少50%左右。目前指南中建议对于没有禁忌症的患者给予150300mg咀嚼的负荷剂量,负荷静脉给药也是一种替代方法,但缺乏大型临床研究的支持。长期治疗采用每天75100mg的口服维持剂量。和较高的维持剂量相比,小剂量阿司匹林具有同样疗效但出血风险更低。由于可能会增加缺血风险,在阿司匹林使用过程中应当尽量避免使用非甾体类抗炎药物。

相比阿司匹林,近年来阻断P2Y12受体的抗血小板药物一直是研究的热点。通过CURE研究氯吡格雷在P2Y12受体中首先确立了自己以及该类药物在NSTE-ACS治疗中的地位,也很大程度上促进了PCI术在这些患者中的早期应用。目前建议对于NSTE-ACS患者中联用阿司匹林和P2Y12受体抑制剂至少12个月。指南中推荐的氯吡格雷在NSTE-ACS中的使用方法包括采用300mg负荷剂量以及每天75mg的维持剂量至少12个月。根据CURRENT/OASIS研究的结果,指南推荐进行PCI手术的患者使用600mg的负荷剂量,并在治疗7天内给予150mg每天的维持剂量以减少事件发生。对于采用有创治疗策略的高危NSTE-ACS患者,抗血小板治疗要求药物起效迅速、疗效强大而又可靠。而氯吡格雷由于需要在体内通过体内代谢生成活性产物, CYP2C19和糖蛋白P等都能影响其代谢和吸收。近年来随着疗效更为迅速有效的普拉格雷和替格瑞洛的出现,氯吡格雷的地位已经有所动摇。指南中推荐对于无法应用普拉格雷或替格瑞洛的患者方给予氯吡格雷治疗。

普拉格雷也是噻吩吡啶类药物,不可逆地与P2Y12受体结合。普拉格雷需要通过体内的两步代谢后生成活性产物,但相比氯吡格雷其受CYP2C19或糖蛋白P的影响较小,起效更为迅速,血小板抑制作用更强。在TRITON-TIMI38研究中,普拉格雷60mg负荷剂量并继以10mg每天的维持剂量较氯吡格雷能更有效地减少接受PCI治疗的高危NSTE-ACS患者的心血管事件,特别是心梗发生率。而且在整个研究人群(该研究包括了接受PCI术的STEMINSTE-ACS患者)中普拉格雷可以显著减少支架内血栓的发生。但研究同时发现和氯吡格雷相比普拉格雷可以显著增加出血事件的发生,特别是对于既往有卒中史的患者、老年以及低体重患者。值得一提的是指南中对于普拉格雷的给药时机在指南中的表述和其它P2Y12受体抑制剂略有不同,认为可以等待冠脉解剖明确即血运重建策略明确后再给药。笔者认为这一表述既反映出对普拉格雷优点的肯定,也反映出对其出血风险的担心。

替格瑞洛不同于氯吡格雷和普拉格雷,它是一种口服的P2Y12受体可逆性抑制剂,半衰期12小时。和普拉格雷一样具有起效迅速和作用稳定的优点,但它作用消除速度更快,血小板功能的恢复更为迅速。PLATO研究比较了替格瑞洛180mg负荷继以90每天两次的维持剂量和氯吡格雷在ACS(包括STEMI)中的作用。研究发现,替格瑞洛显著减少了血管性死亡和心梗的发生,总体上并没有增加出血特别是致死性出血事件。替格瑞洛在部分患者中可能会引起呼吸困难(但未发现引起心肺功能障碍)和心动过缓。替格瑞洛和通过CYP3A4代谢的药物之间有一定交互作用。

由于部分高危NSTE-ACS患者可能会进行CABG术,因此术前需要停用P2Y12受体抑制剂以减少手术相关的出血风险。但停药时机的选择还是要综合考虑患者整体的缺血和出血风险,并排除其它可能增加出血风险的因素。目前指南推荐CABG术前停用氯吡格雷或替格瑞洛5天,停用普拉格雷7天。此外,对于一度颇具争议的质子泵抑制剂和P2Y12受体抑制剂联用的问题,目前认为对于具有胃肠道出血或消化性溃疡病史的患者推荐两者的联用以达到减少胃肠道出血风险的目的。对于血小板功能常规监测现在并没有达成共识,研究发现对于氯吡格雷低反应的患者通过增加药物剂量可以使血小板抑制率有所提高,但并未产生临床获益。

GPb/a 受体拮抗剂的出现要早于氯吡格雷和其它更新的P2Y12受体抑制剂。在荟萃分析中并没有发现这类药物可以降低单纯进行保守治疗的NSTE-ACS患者的死亡和心梗发生。ACUITY TimingEARLY-ACS等研究表明,对于进行PCI术的NSTE-ACS患者,常规上游(upstream)使用GPb/a 受体拮抗剂并未减少心血管事件发生,反而显著增加了出血事件。因此,对于联合使用口服双联抗血小板药物、GPb/a 受体拮抗剂和抗凝治疗要充分平衡患者的缺血和出血风险。目前的指南建议对于具有高危特征的进行PCI术的NSTE-ACS患者(例如肌钙蛋白升高或存在血栓),如果出血风险较低,可以在双联口服抗血小板治疗的基础上使用用GPb/a 受体拮抗剂。对于只使用了阿司匹林而并未接受P2Y12受体抑制剂的患者也可以使用替罗非班或依替八肽。笔者认为,由于目前国内普拉格雷和替格瑞洛尚未上市,因此GPb/a 受体拮抗剂在一定程度上可能会更好更快地强化血小板抑制作用。对于口服负荷药物后发生呕吐或存在胃肠道淤血的患者可能有其使用价值。GPb/a 受体拮抗剂等药物主要经过肾脏清除。因此,对于严重肾功能不全的患者(定义为肌酐清除率<30mL/min)的患者需要减量或者停药。

随着抗血小板药物治疗的进展,血栓相关的心血管残余风险进一步降低,而治疗相关的出血成为了影响临床净获益(net benefit)的重要因素。以20116ESC血栓工作组在《欧洲心脏病学杂志》(European Heart Journal)上发表的《急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗相关的出血:欧洲心脏病学会血栓工作组立场声明》为代表,近年来抗栓和出血之间的获益风险平衡这个理念逐渐为大家所认同。出血不仅仅引起住院时间的延长和治疗费用的增加,而且对于疾病后期的死亡率增加并对ACS治疗的长期获益产生潜在的负面影响。因此在使用抗血小板治疗时要注意到高龄、女性、低体重、肾功能不全、介入治疗本身可能会增加出血风险。

总之,抗血小板治疗是高危NSTE-ACS有创治疗策略中的重要组成部分。迅速有效安全的抗血小板治疗为这一策略的贯彻提供了重要保障。



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