文 / 张大鹏 杨新春 首都医科大学附属北京朝阳医院  

杨新春 首都医科大学附属北京朝阳医院；医学博士，硕士生导师、博士生导师。现任首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心主任、首都医科大学心血管疾病研究所所长、首都医科大学心血管病学系副主任。承担国家自然科学基金项目1项，十一五科技支撑计划子课题1项、北京市自然科学基金项目2项、卫生部科研基金项目1项，首都医学发展科研基金项目1项，北京市科委基金1项，北京市卫生重点学科资助项目1项，参与国家“九•五”、“十•五”课题各1项，国家“十一•五”课题4项，北京市科委科研基金2项，卫生部科研基金1项。

急性冠状动脉综合征（ACS）患者的住院死亡率和远期死亡率分别为6%和12%，尽管血运重建治疗对中高危ACS患者明显优于药物保守治疗，但是对于低危ACS患者，因为受到各种因素（主要是出血风险）的影响，部分患者在血运重建年代仍选择药物保守治疗策略，并且这些患者的抗血小板治疗亦较为保守和不规范。

ACS的病理生理基础为斑块破裂及继发血栓形成，这一过程中，血小板活化是发病的关键环节，不但斑块破裂的急性期，而且在防治动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板，因此抗血小板是治疗ACS的基石。

一、目前的指南建议

2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）更新了不稳定心绞痛和非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）指南。指南修订重点在于为抗栓治疗提供更深入指导，其中抗血小板治疗建议如下：

1、在能耐受前提下，UA/NSTEMI患者应在入院后尽早并无限期使用阿司匹林。

2、对于阿司匹林过敏或出现严重胃肠道不耐受的患者，可使用氯吡格雷（负荷剂量后继以每日维持剂量）代替。

3、初始选用保守治疗的UA/NSTEMI患者，入院后在予以阿司匹林和抗凝治疗的基础上应尽早加用氯吡格雷（负荷剂量后继以每日维持剂量），使用时间不应少于1个月，最好为1年。

4、初始选择药物保守治疗的UA/NSTEMI患者，若后期反复出现症状/缺血、心衰或严重心律失常，则应予以诊断性血管造影，或在阿司匹林和抗凝药物治疗的基础上，于诊断性血管造影前加用氯吡格雷（负荷剂量后继以每日维持剂量）。

对于长期药物治疗及二级预防，该指南建议：

1、对于接受药物治疗而未置入支架的UA/NSTEMI患者，应无限期使用阿司匹林（75-162 mg/d），氯吡格雷（75 mg/d）至少使用1个月，最好为1年。

2、对于恢复期的UA/NSTEMI患者，若因过敏或胃肠道不耐受（尽管已使用质子泵抑制剂等胃保护药物）而出现阿司匹林使用禁忌或不耐受，则应给予氯吡格雷75 mg/d（推荐）或噻氯匹定（在无禁忌证的情况下）。

3、目前无证据支持双嘧达莫的疗效，所以不推荐该药用于UA/NSTEMI后期患者的抗血小板治疗。

4、华法林与阿司匹林和（或）噻氯匹定类药物联用会增加出血风险，尤其是胃肠道出血，医患双方应注意，并积极寻找出血证据的医学评估指标。

二、新型抗血小板药物

噻吩并吡啶类药物如氯吡格雷与噻氯吡啶通过不可逆抑制血小板表面的ADP受体—P₂Y₁₂来达到抗血小板作用，虽然以往推荐氯吡格雷代替噻氯吡啶，但是氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集的最大抑制率仅有70%，在不同患者中变异较大，部分患者会因此发生氯吡格雷抵抗而导致抗血小板失效。不仅如此，噻吩并吡啶类药物为前体药物，需要肝脏代谢转变为活性成分，因此发挥抗血小板作用会有一定时间延搁，虽然负荷量应用会使其抗血小板作用提前从而在一定程度上克服这一缺陷，但是其最大血小板抑制效用仍然是延迟的。另外，它们对P₂Y₁₂的抑制是不可逆的，在停药后至少5天其抗血小板作用才会消失，这会引起另一个问题，即如果病人需要行紧急冠脉搭桥术时，为了避免应用氯吡格雷带来的高出血风险，需要停用氯吡格雷至少5天后才能手术。

1、普拉格雷（Prasugrel）与氯吡格雷一样，亦为一前体药物，需要在肝脏代谢转化后才能发挥对P₂Y₁₂的不可逆抑制作用，但与氯吡格雷不同的是，普拉格雷在这一转变过程中几乎没有非活性代谢物产生，而氯吡格雷在肝脏转变时会产生部分非活性代谢物质，因此普拉格雷在效果上要强于氯吡格雷。另外，参与肝脏代谢转变的细胞色素酶类由于基因多态性原因，部分病人对氯吡格雷会发生抵抗，而对于普拉格雷，由于细胞色素酶类不同，基因多态性不会导致普拉格雷发生抵抗。

2、替卡格雷（Ticagrelor）也是ATP的类似物，与普拉格雷或氯吡格雷不同，为一口服非前体P₂Y₁₂抑制剂，可直接发挥作用，它对P₂Y₁₂的抑制是竞争性的，它和P₂Y₁₂受体再结合后仍然可以分离，因此受体和血小板都可以恢复功能，血小板的正常功能大约在停药4天后即可恢复，因此可以发挥迅速而可逆的抗血小板作用。应用时不需负荷给药，但是为了达到充分的P₂Y₁₂抑制作用需要一天两次给药。该药具有起效快速和作用可逆的特点，但该药在体内代谢后会转变为腺苷，部分病人可以出现呼吸困难与心动过缓，其它副作用包括体液潴留、亚临床血栓性血小板减少性紫癜以及尿酸升高。

3、坎格雷洛（Cangrelor）也是非前体药物，静脉应用后不需代谢转变而直接作用于P₂Y₁₂血小板受体从而发挥抗血小板作用，因此起效迅速，其半衰期较短，仅有3-5分钟，停用后1小时血小板功能可以恢复，使得它在需要行紧急冠脉搭桥术的患者中的应用具有一定优越性。但是该药在ACS患者中，不论是介入治疗还是药物保守治疗，目前尚无充分的循证医学证据支持。

虽然TRITON TIMI-38试验提示普拉格雷在血小板抑制效果上要优于氯吡格雷，而且起效迅速，但是出血事件包括致命性出血亦高于氯吡格雷，尤其对于老年（75岁以上）、低体重（60公斤以下）或具有中风病史者，而且，该试验研究入组患者为接受PCI治疗的ACS患者，因此结论不适用于药物保守治疗的ACS患者。2012年欧洲心脏病学年会（ESC）上公布的TRILOGY-ACS研究亦显示，对于药物保守治疗的急性冠脉综合征患者应用普拉格雷与氯吡格雷相比无明显获益。

PLATO研究入组的患者为接受PCI或接受药物治疗的ACS患者，因此替卡格雷的适用人群为所有ACS患者。虽然与氯吡格雷比较其出血风险未见增加，但研究发现，使用替卡格雷患者心室停搏（≥3秒）的发生率增加，非CABG相关的出血增加，血肌酐和尿酸升高发生率增加。

2012年ACCF/AHA再次更新的UA/NSTEMI指南建议抗血小板治疗中，除阿司匹林以外，还可选择替卡格雷及普拉格雷和氯吡格雷进行抗血小板治疗，包括接受药物保守治疗的患者和接受血运重建治疗的患者，主要是对于不能服用阿司匹林的患者，以负荷剂量给药，继以每日维持治疗（1至12个月）。同时亦指出，对没有接受PCI的UA/NSTEMI患者，不应当常规应用普拉格雷。另外，指南也强调，虽然将替卡格雷放在与氯吡格雷和普拉格雷同等重要的地位，其获益和风险仍需要进一步探讨，美国FDA于2011年批准替卡格雷用于ACS患者同时提出警告，阿司匹林剂量>100mg/日可降低替卡格雷的疗效，避免用于有活动性出血和既往有颅内出血病史的患者。而2011年ESC UA/NSTEMI指南对于普拉格雷和替卡格雷的推荐更为激进，对该两种药物的推荐力度明显高于氯吡格雷，对普拉格雷和替卡格雷的副作用重视程度则低于美国指南。但与美国指南相似的是，普拉格雷亦是仅推荐用于UA/NSTEMI接受PCI治疗的患者。

三、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

血小板GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集的“共同最后通路”。荟萃分析显示，静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可使急性冠脉综合征患者的临床事件下降35-50%。在常规抗栓治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益对于拟行PCI的中高危NSTEACS患者最明显，但发生出血并发症危险增加。在非常规进行介入治疗研究的荟萃分析显示死亡率和心肌梗死的危险中等程度下降，其中未进行血运重建治疗的患者尤其是低危患者的获益不确切。该类药物导致血栓性血小板减少的发生率为0.5-5.6%，多数患者无症状或仅有轻微的出血。

ACCF/AHA 2011年UA/NSTEMI指南建议，初始选择药物保守治疗的UA/NSTEMI患者，若后期反复出现症状/缺血、心衰或严重心律失常，则应予以诊断性血管造影，或在阿司匹林和抗凝药物治疗的基础上，于诊断性血管造影前加用静脉 GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂（埃替非巴肽或替罗非班为首选）。而对于缺血性事件低危（如TIMI风险评分≤2）或出血高危的UA/NSTEMI患者，若已经接受阿司匹林和氯吡格雷治疗，则不推荐上游使用GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂。

四、总结与建议

ACS患者中相当一部分患者因为各种原因采取药物保守治疗，尤其所谓“低危”患者。这些患者一般年龄较大、肾功能较差、存在脑卒中、胃肠道慢性炎症或合并肿瘤等其他疾病，更容易出现药物的不良反应和抗栓药物相关的出血并发症等情况，对于侵入性诊治的风险与获益评估上更注重出血风险的发生情况。大规模临床研究中亦通常没有包括这些患者，目前的指南建议对这些非血运重建者的指导较不完善，这些患者往往也没有得到充分的药物治疗。合理的做法应该是首先对患者进行危险分层，包括血栓事件的危险分层和出血风险的评估，以便确定其是否需要进行早期介入治疗和双联口服抗血小板治疗。血栓事件低危而出血风险高危，则可单用一种抗血小板药物，首选氯吡格雷，对普拉格雷或替卡格雷的应用亦需慎重；血栓事件低危而出血风险亦低危，从减少缺血事件上考虑，还是建议双联抗血小板治疗至少1个月，此后终生单一抗血小板治疗。此外，低危患者不论是出血风险高危还是出血风险低危，均强调进行规范、长期的冠心病二级预防治疗和严密随访，若期间反复发作缺血性症状、心衰或严重心律失常，则还是建议尽早进行诊断性冠状动脉造影，必要时进行PCI（出血风险低危者）或CABG（出血风险高危者），避免缺血事件发生。