文 / 沈珑 何奔 上海交通大学医学院仁济医院

何奔 上海交通大学医学院附属仁济医院；心血管内科主任，教授、主任医师、博士生导师。上海交通大学心血管病研究所副所长。中华心血管学会全国委员，中国心血管医师协会全国常委，海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会副主任委员。国际心血管病，国际循环杂志等多本专业学术期刊编委。目前主持多项国家自然科学基金，上海市科委重大及重点自然科学基金课题。

2012-2013年欧洲心脏病协会(ESC)及美国心脏病学会/美国心脏协会(ACCF/AHA) 更新了各自的STEMI指南，其中的抗栓策略是STEMI治疗的重要组成部分，让我们梳理一下两部指南中抗栓策略的异同点。

1直接PCI的抗血小板策略

1.1阿司匹林

阿司匹林在STEMI患者中的益处已得到充分证明。CURRENT-OASIS 7研究显示，大剂量阿司匹林（300-325mg/天）与小剂量阿司匹林（75-100mg/天）相比并不能降低缺血终点的发生率，反而增加了消化道出血的风险。因此2013年ACCF/AHA STEMI指南建议中直接PCI前口服阿司匹林162-325mg负荷剂量，随后每日81-325mg长期维持，但建议81mg日维持剂量是首选。2012年ESC STEMI指南中直接PCI前口服阿司匹林负荷量是150-300mg，术后每天75-100mg长期维持，两者类似。

但是美国指南关于阿司匹林用法另有补充说明，若患者的双联抗血小板选用阿司匹林和替卡格雷，则每天阿司匹林的维持量应该为81mg，即≤100mg。原因是对比替卡格雷和氯吡格雷的PLATO研究在全球范围证实了替卡格雷可带来更低的心梗发生率和更少的血管死亡事件，但在北美两组药物的主要临床终点却没有差异，PLATO研究的结果出现地域性的差异。研究者注意到美国患者的阿司匹林日平均剂量≥300mg的比例远远高于其他地区（53.6% vs 1.7%）。在37个基线和随机后变量中，似乎只有阿司匹林日维持量能解释这个地域性差异。另外美国以外地区的亚组分析也显示了大剂量阿司匹林组并没有获益。为此美国FDA发布黑框警告阿司匹林日维持剂量＞100mg可能会降低替卡格雷的疗效。

因此目前欧美指南都认同阿司匹林小剂量维持更获益。

1.2 P2Y₁₂受体抑制剂

CURRENT-OASIS7亚组分析显示，氯吡格雷600mg较300mg抑制血小板更快更强，带来更好的预后。且ARMYDA-6 MI研究的替代终点也显示了更高负荷量氯吡格雷的益处。TRITON-TIMI 38研究及PLATO研究分别奠定了普拉格雷和替卡格雷的抗血小板地位。因此ACCF/AHA及ESC指南均建议在直接PCI前尽早应用氯吡格雷600mg或普拉格雷60mg或替卡格雷180mg。

既往指南中，建议置入支架的患者双联抗血小板治疗持续12个月，而未行PCI的患者则持续9-12个月。对于双联抗血小板治疗是否应该持续更长时间，目前仍缺乏结论性建议。不论植入药物支架或裸支架，两份新指南均建议如无出血，术后应用氯吡格雷75mg/d或普拉格雷10mg/d或替卡格雷90mgBid维持一年。P2Y₁₂受体抑制剂维持一年的证据等级是C，来源于欧美专家们的意见，尚缺乏充分有力的证据。对于药物支架直接双联抗血小板超过一年，ACCF/AHA谨慎地给了IIb类推荐。

TRITON-TIMI 38研究显示在接受PCI的STEMI或接受过造影的中高危NSTE-ACS患者中，普拉格雷较氯吡格雷降低了主要复合终点（心血管死亡，非致死性心梗，或卒中）。整体来说，普拉格雷组显著增加非CABG相关的TIMI大出血的发生。但在接受直接或择期PCI的STEMI患者亚组中，获益依旧但没有非CABG相关出血风险的增加；PLATO研究显示，在拟行直接PCI的STEMI患者或拟行保守或介入治疗的中高危NSTEMI患者中，替卡格雷较氯吡格雷降低了主要复合终点（心血管死亡，非致死性心梗或卒中），也减少了心血管死亡。在STEMI亚组中，这种优势依旧。因此就选用何种P2Y₁₂受体抑制剂而言，ESC的专家似乎更看好替卡格雷和普拉格雷，ESC建议当普拉格雷或替卡格雷不适用或有禁忌症时，选用氯吡格雷。

但ACCF/AHA在2012年UA/NSTEMI指南中明确指出P2Y₁₂受体抑制剂孰优孰劣的依据不充分。他们认为虽然TRITON-TIMI 38复合有效终点普拉格雷更优，但主要获益来源非致死性心梗（且大多数无症状），两组死亡和非致死性卒中相似。而且普拉格雷组有更多的TIMI大出血，非CABG出血和威胁生命出血的发生率。另一方面，PLATO研究中，替卡格雷较氯吡格雷有更高的非CABG相关TIMI大出血和轻微增多的因不良反应而中断研究药物。因此ACCF/AHA并不赞同何种P2Y₁₂受体抑制剂有压倒性的优势。

1.3 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂

FINESSE研究发现，直接PCI上游（如救护车、急诊室）常规应用阿昔单抗较导管室内临时应用，并没有带来临床获益，反而增加出血。也有其他研究证实在双联抗血小板联合普通肝素或比伐卢定抗凝的背景下，在直接PCI的上游，对STEMI患者应用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂未被证明有效。因此ACCF/AHA和ESC都认为，虽然没有随机研究证实，但GP IIb/IIIa 受体拮抗剂主要还是用在PCI时血栓负荷大，慢血流或无血流的紧急时候（IIa类推荐）。

但是一项FINESSE事后亚组分析显示，对于那些发病4小时内到不能行PCI的医院，后又进行转运的患者，直接PCI上游应用阿昔单抗能带来生存获益。最近，ON-TIME2研究发现在院前，直接PCI的上游应用替罗非班直至手术后18小时较临时在导管室内使用，可以带来更好的心电图ST段回落和更低的NTpro-BNP水平，并且包括死亡，再梗，紧急的靶血管重建和紧急血栓的二级复合终点也降低。2011年一项阿昔单抗的荟萃分析显示直接PCI前早期上游应用也能带来获益。有鉴于此，ACCF/AHA和ESC指南认为对于计划中行直接PCI的STEMI患者，在导管室上游应用静脉GPIIb/IIIa受体拮抗剂或许有用，对此给予了IIb类的推荐。

2011年一项包含几个小研究的荟萃分析显示，冠脉内应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂比静脉内应用效果好。INFUSE-AMI研究证实冠脉内应用阿昔单抗减少了30天的MRI评价的心梗面积，但没有改善ST段的回落、PCI后TIMI血流或心肌组织灌注。AIDA-4发现在包括死亡、再梗和心衰的复合终点上，常规冠脉内注射阿昔单抗并无获益但也无害，在二级心衰终点方面有轻度降低。因此ESC认为GPIIb/IIIa受体拮抗剂冠脉注射或许可行，但是静脉注入还是标准方法。ACCF/AHA认为冠脉内注入GPIIb/IIIa受体拮抗剂的结果莫衷一是，目前在经选择的患者中冠脉内应用阿昔单抗可能是可接受的。

2 直接PCI中的抗凝策略

2.1普通肝素/依诺肝素

虽然没有安慰剂对照研究评估普通肝素在直接PCI的作用，但是非常多的临床经验支持PCI术中应用普通肝素抗凝。ACCF/AHA和ESC都建议根据是否联用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂来调整普通肝素弹丸注射剂量：如不用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂，则术中普通肝素70-100U/kg弹丸注射；拟用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂，普通肝素剂量下降至50-60U/kg。拟联用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的ACT时间控制在200-250秒，不用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的ACT时间控制在250-300秒（HemoTec法）或300-350秒（Hemochron法）。同时ESC指南强调用ACT调整肝素剂量尚没有坚实的证据支持，不要因为ACT检查，而耽误梗死相关血管再通的时间。

ACCF/AHA和ESC指南对直接PCI术中是否应用依诺肝素有些小分歧。ATOLL随机开放标签研究显示，依诺肝素与普通肝素比较，包括30天死亡，心梗并发症，手术失败和大出血的主要复合终点没有显著降低（下降了17%，P=0.063）。因此ACCF/AHA没有在直接PCI术中推荐应用依诺肝素。但是ESC认为ATOLL研究中，依诺肝素在包括死亡，再梗死，再发ACS或紧急血运重建的二级复合终点有下降，更重要的是没有增加出血。基于ATOLL研究和依诺肝素在其他PCI的临床经验，ESC认为在直接PCI术中应用依诺肝素抗凝是可行的，给予IIb类的推荐。

2.2比伐卢定

HORIZONS-AMI研究奠定了比伐卢定的抗凝地位。研究证实STEMI患者行直接PCI时，不论是否应用肝素预先抗凝，比伐卢定合用双联抗血小板药协同抗栓是合理可行的。并且若患者有高危的出血风险，比伐卢定抗凝优于普通肝素与GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的联合方案，获益来源于出血的显著降低，带来30天全因死亡和心血管死亡的下降，优势保持到3年。虽然早期支架内血栓的发生率增加，但30天后支架血栓增加的现象消失。

因此ACCF/AHA建议STEMI接受直接PCI时，推荐采用比伐卢定，不管之前是否应用过普通肝素。可以想象，比伐卢定在直接PCI术中地位与普通肝素并驾齐驱，而ESC认为比伐卢定或许比普通肝素更好。两份指南都强调了如果用比伐卢定作为PCI手术初始抗凝的话，不要常规联用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂，出血风险很大。

2.3磺达肝癸钠

OASIS-6研究证实在直接PCI时，单独应用磺达肝癸钠抗凝增加了导管内血栓的风险，因此ACCF/AHA和ESC告诫直接PCI时要避免单独应用磺达肝癸钠抗凝。

回顾一下直接PCI术中抗栓策略：可以选用普通肝素或比伐卢定抗凝，即使两者联用也是可行的；对于出血风险高的患者，单用比伐卢定抗凝比普通肝素联用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂更安全有效；如果选用比伐卢定初始抗凝，联用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的出血风险很大，只能在紧急情况下使用；同样选用普通肝素初始抗凝的话，常规联用（而不是紧急使用）GP IIb/IIIa 受体拮抗剂也是有争议的，建议在血栓负荷大，慢血流或无血流时联用。

3．溶栓治疗的抗血小板策略

3.1阿司匹林

策略与直接PCI时相同

3.2 P2Y₁₂受体抑制剂

CLARITY-TIMI 28研究显示，氯吡格雷联用阿司匹林减少了≤75岁接受溶栓患者的心血管事件发生；在COMMIT研究中氯吡格雷减少了这些患者的全因死亡。因此ACCF/AHA建议若患者年龄≤75岁，溶栓时用氯吡格雷300mg负荷量，随后75mg/d维持至少14天，如果没有出血，可延长至一年；若患者年龄＞75岁，则不用给氯吡格雷负荷量，75mg/d维持至少14天，如果没有出血，可延长至一年。氯吡格雷维持一年是由NST-ACS的应用经验推断而来。其他的P2Y₁₂受体抑制剂没有前瞻性溶栓研究，不作推荐。

3.3 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂

GPIIb/IIIa 受体拮抗剂早期常规用在溶栓后的作用不清楚，GRACIA-3研究没有证实替罗非班能够增加冠脉大血管和心肌的灌注。对此指南不作推荐。

4．溶栓治疗的抗凝策略

4.1普通肝素

接受溶栓的STEMI患者应接受普通肝素抗凝，调整剂量以获得aPTT 50-70秒或延长至参考值1.5-2倍（在3，6，12和24小时监测），持续48小时或直至再血管化。aPTT大于70秒与出血高风险、再梗和死亡相关。

4.2依诺肝素

ExTRACT-TIMI 25研究中，年龄＞75岁和肌酐清除率＜30mL/min的患者接受低剂量依诺肝素，该研究显示与普通肝素比，依诺肝素组30天死亡及再梗减少，但是非颅内出血并发症增加。临床净获益（去除死亡，非致死性梗死，颅内出血）偏向依诺肝素。因此ACCF/AHA及ESC都建议根据患者年龄及肌酐清除率调整依诺肝素的用量，持续8天或直至再血管化。

如果溶栓患者需要抗凝超过48小时，那么依诺肝素优于普通肝素，可以减少肝素诱导性血小板减少症的发生。

4.3磺达肝癸钠

OASIS-6研究显示，在预防死亡和再梗死中，溶栓患者接受磺达肝癸钠较接受普通肝素或安慰剂更有优势，特别是采用链激酶溶栓的患者群体。因此ACCF/AHA及ESC都认为磺达肝癸钠可以作为溶栓时的抗凝选择，持续8天或直至再血管化。但倘若溶栓后进行PCI，在PCI期间就不能单独用磺达肝癸钠抗凝，会增加导管内血栓的发生，需要联用普通肝素或比伐卢定。另外肌酐清除率＜30mL/min也是应用磺达肝癸钠的禁忌症。

4.4 比伐卢定

在应用链激酶的HERO-2研究中，比伐卢定与普通肝素比较，并没有降低患者30天的死亡率，但是有更少的再梗发生率，代价是非颅内出血的轻度增加。因为比伐卢定没有纤维蛋白特异性纤溶药的相应研究，所以ACCF/AHA认为没有证据支持比伐卢定作为溶栓治疗策略的一部分。但是当患者出现肝素诱导血小板减少症，而又需要继续抗凝时，可以选用比伐卢定。

5．溶栓后PCI的抗血小板策略

5.1阿司匹林

策略与直接PCI时相同

5.2 P2Y₁₂受体抑制剂

ACCF/AHA推荐溶栓后24小时内接受PCI的患者，在PCI术前或术中服用300mg氯吡格雷负荷量；如果溶栓后超过24小时接受PCI，在PCI术前或术中服用600mg氯吡格雷负荷量。术后予以氯吡格雷75mg日维持剂量，植入药物支架的患者维持至少一年，植入裸支架的患者维持至少一个月，可延长至一年。

    TRITON-TIMI 38的一个亚组研究显示，接受纤维蛋白特异性纤溶药超过24小时或接受非纤维蛋白特异性纤溶药超过48小时的患者，行PCI术前或术中服用普拉格雷60mg，较服用氯吡格雷负荷有更低的复合主要终点的发生（心血管死亡，非致死性心梗或非致死性卒中），且非CABG相关的TIMI大出血发生率相似。因此ACCF/AHA认为在那些溶栓后延迟PCI时间较长的患者中，可选用普拉格雷。术后普拉格雷10mg日维持剂量，植入药物支架的患者维持至少一年，植入裸支架的患者维持至少一个月，可延长至一年。

因为替卡格雷没有溶栓方面的前瞻资料，不作推荐。

5.3 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂

ACCF/AHA和ESC都认为全量溶栓后，在双联抗血小板和抗凝的背景下，行PCI时再联用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂需要非常谨慎，有很高的颅内出血发生率，因此指南没有特别推荐。

6溶栓后PCI的抗凝策略

6.1普通肝素

欧美指南皆建议溶栓后行PCI时，持续普通肝素应用，根据是否联用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂调整普通肝素剂量，如计划联用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的ACT时间控制在200-250秒，否则ACT时间控制在250-300秒（HemoTec法）或300-350秒（Hemochron法）。

6.2依诺肝素

欧美指南皆建议溶栓后行PCI时，可以应用依诺肝素抗凝。手术前如果最后一剂依诺肝素皮下应用在8小时以内，术中不用追加。如果最后一剂依诺肝素皮下应用在8-12小时，PCI手术时追加0.3mg/Kg静脉注入。

6.3比伐卢定

ACCF/AHA指出如果溶栓后应用依诺肝素维持，可以在行PCI时调整为普通肝素或比伐卢定，只要应用最后一剂依诺肝素到行PCI的时间超过12小时即可。同样，溶栓后如果应用普通肝素维持，也可以在行PCI时调整为比伐卢定。

6.4磺达肝癸钠

欧美指南声明溶栓后行PCI时，不能单独用磺达肝癸钠抗凝，需要联合普通肝素或比伐卢定预防导管内血栓形成。

7．未行再灌注的抗栓策略

ESC指南认为，对于那些不能行再灌注治疗的STEMI患者，应尽快给予阿司匹林、氯吡格雷和抗栓药（普通肝素、依诺肝素或磺达肝癸钠）。OASIS-6研究显示，在这个特殊亚组中，磺达肝癸钠较普通肝素获益更多，因此ESC认为磺达肝癸钠可能是这个特殊亚组的首选抗凝方案。

8．口服抗凝药的策略

8.1 维生素K拮抗剂

欧美专家共识认为阿司匹林、P2Y₁₂受体抑制剂及维生素K拮抗剂的三联抗栓应严格限制在那些全身或静脉栓塞风险大于出血风险的STEMI患者中。建议在STEMI患者合并房颤且CHADS₂评分≥2分，植入机械心脏瓣膜，合并静脉血栓栓塞，或高凝异常的患者中应用维生素K拮抗剂，STEMI患者合并低CHADS2分值（0-1）的房颤，单用双联抗血小板治疗即可；对于STEMI合并无症状的左室壁血栓，用维生素K拮抗剂抗凝治疗是合理的；对于那些有左室血栓风险的STEMI患者（前壁心尖活动消失或障碍），可以应用三联抗栓，建议维生素K拮抗剂使用限制在三个月内。虽然缺乏前瞻性数据，但专家共识认为三联抗栓时，INR应控制在较低水平（2.0-2.5）。

同时指南还建议三联抗栓时应将出血风险限制得尽可能小，对于接受直接PCI需要抗凝的患者，应避免应用药物支架。植入支架的患者在双联抗血小板时限到后，以维生素K拮抗剂和一种抗血小板药维持；溶栓患者在接受三联抗栓14天后，以维生素K拮抗剂和一种抗血小板药维持。

虽然STEMI治疗的核心仍是再灌注策略，但并不意味着可以忽视抗栓治疗。血栓是整个ACS的病理生理基础，选择合适的抗栓策略对于挽救患者生命至关重要。