编者按：临床上对不明原因脑卒中与偏头痛的关注正在逐年发展，其中卵圆孔未闭（Patent Foramen Ovale，PFO）与其相关性以及由此采取的PFO 封堵术或与临床获益有一定关系的研究结果也逐步引起重视。被称为PFO 诊断“金标准”的经食道心脏超声的出现使该病变的检出率较从前大为提升，从而也为PFO 与以上疾病相关性的研究提供了更多重要依据。而早期加拿大Elliott 和Beamish 曾发现，由静脉系统栓子脱落后通过未闭卵圆孔由右心进入左心系统而导致的体循环栓塞的“反常栓塞”或是不明原因脑卒中及偏头痛的危险因素之一。近年一些对照研究和荟萃研究结果显示，基于此危险因素而出现的卵圆孔封闭技术对反复脑卒中和短暂脑缺血发生率以及复发性神经系统事件发生率方面较药物治疗不差且或获益更多。然而2012 年发表的CLOSURE 研究结论却得出了目前唯一与之相左的研究结果，其2 年随访结果发现经导管卵圆孔封堵组与药物治疗（阿司匹林和/ 或华法林）组患者脑卒中复合终点无显著差异。由此得见，关于经皮治疗卵圆孔未闭是否具更大临床获益的研究将不会停下脚步，这从2013 年CIT 大会相关专场热烈讨论中或可见一斑，下文中我们邀请曾智教授带我们回顾其中细节。

文 /  曾智  四川大学华西医院

曾智　四川大学华西医院；主任医师，教授，副院长，博士研究生导师。在心血管疑难重症诊治方面具有丰富的临床经验，擅长瓣膜病和先心病的介入治疗，已完成二尖瓣球囊成型术2000多例；在西南地区首先开展先心病的介入治疗。 四川省人大常委会委员；中华医学会内科分会常委；中国医师协会血管内科医师分会委员；中华医学会心血管病学分会委员；中国医师协会心血管分会结构性心脏病委员会副主委等；作为课题负责人，承担了国家科技部“十五”和“十一五”攻关项目各一项，心血管支架和药物涂层的研制和开发（863 子课题）一项、教育部博士点基金项目两项和四川省科技厅应用基础研究项目四项。

卵圆孔未闭（Patent Foramen Ovale，PFO）是最常见的成人心脏结构异常。在对965 例生前无心血管疾病史的死者尸体解剖发现，卵圆孔未闭检出率达27％。另有文献报道卵圆孔未闭患病率约25％。但卵圆孔未闭常无明显症状、体征，不易被发现，且过去学者多认为此结构异常一般不引起心脏血流动力学异常，故未予足够重视，人群实际检出率较低，且不同检查方法检出率不同，但绝不罕见，有学者认为这是正常的变异。过去卵圆孔未闭诊断主要依赖尸检或右心导管检查，较难普及。近年随着影像学技术发展，经食道心脏超声被认为是诊断卵圆孔未闭右向左分流的“金标准”。采用静脉注射声学造影剂，咳嗽或Valsalva动作增加右房压力，出现右向左分流，经食道心脏超声加声学造影诊断卵圆孔未闭的敏感性和特异性可达到100％。

PFO 与不明原因脑卒中我国每年新发脑卒中患者200 万人，发病率高达120/10万，居国内死亡原因的第二位。其中，缺血性卒中约占所有脑卒中的80％。据1989 年美国国立神经疾病和卒中研究所(NINDS) 统计，在1805 例急性脑卒中患者中，有1273例为脑梗死，其中大动脉粥样硬化占9％，腔隙性脑梗死约27％，心源性栓子栓塞占19％，动脉病变栓塞占5％，罕见病例占2.9％，而约40％的脑梗死患者病因不明。随着心脏影像、超声等技术的发展和广泛应用，人们发现卵圆孔未闭与缺血性脑卒中，尤其是较年轻的不明原因脑卒中患者有着明显的关系，从而提出了卵圆孔未闭是一个新的脑卒中危险因素。

PFO 与偏头痛

偏头痛是反复发作的一种搏动性头疼，发作前常有闪光、视物模糊、肢体麻木等先兆，可伴自主神经系统紊乱。我国女性偏头痛发病率约20％，男性约7％。研究认为有先兆性偏头痛是发生卒中事件的潜在危险因素，其更多见于女性、吸烟及口服避孕药者。卵圆孔未闭致偏头痛的病理生理机制尚未完全阐明，有人提出矛盾栓塞和静脉因子假说，认为静脉系统的栓子可通过异常开放的卵圆孔进入动脉系统，即矛盾栓塞，引起短暂闭塞的动脉供血区低灌注所致；而5- 羟色胺等神经活性物质未通过正常的肺脏灭活直接进入动脉系统，作用于神经系统，亦可能导致偏头痛。1999 年Anzola 等人报道偏头痛患者中卵圆孔未闭检出率达48％，而无偏头痛者合并卵圆孔未闭为23％，提示卵圆孔未闭与偏头痛相关。

PFO 与不明原因脑卒中的相关性

1877 年德国病理学家Cohnheim 发现静脉栓子可通过心房右向左分流进入左心系统，认为卵圆孔未闭是脑卒中发病的潜在危险因素。1953 年加拿大Elliott 和Beamish 发现卵圆孔未闭伴有右心系统血栓的患者为数不少，提出“反常栓塞”。所谓反常栓塞是指在左心房未发现血栓的情况下，脑、眼以及心肌等部位发生栓塞，目前认为栓子来源于静脉系统，如下肢深静脉血栓，栓子脱落后通过未闭卵圆孔由右心进入左心系统，进而导致体循环栓塞。目前大部分研究认为，卵圆孔未闭与不明原因脑卒中、偏头痛以及减压病相关，这可能因卵圆孔持续开放，静脉系统栓子通过异常血流通道进入左心系统导致体循环栓塞所致。

1988 年Lechat 等人在  60 例55 岁以不明原因脑卒中患者中发现，有40％患者合并卵圆孔未闭，而对照组卵圆孔未闭患病率仅10％，提出卵圆孔未闭引起的反常栓塞可能是卒中的原因。2001 年Mas 等人研究发现598 例卒中患者合并卵圆孔未闭占37％，认为卵圆孔未闭是反复脑卒中的高危因素。2002 年Lamy 等报道在581 例年轻卒中患者中卵圆孔未闭检出率46％。2007 年调查227 例不明原因卒中患者，其中55 岁以下患者43.9％合并卵圆孔未闭，而55 岁以上患者合并卵圆孔未闭为28.3％，不同年龄阶段不明原因脑卒中卵圆孔未闭患病率均显著高于对照组，认为PFO 与不明原因脑卒中相关。

然而，2002 年发表的PICSS 研究并未发现卵圆孔未闭与脑卒中之间的相关性，2006 年一项前瞻性队列研究SPARC 试验显示, 卵圆孔未闭患者发生脑血管事件危险并未显著提高。据目前已有文献报道，卵圆孔未闭与脑卒中是否相关仍存在一定争论。

PFO 封堵治疗与不明原因卒中

对于不明原因脑卒中，卵圆孔未闭封堵治疗是否临床获益，仍存在一定争议。最早的研究发表于1992 年，36 例卵圆孔未闭伴反复卒中或短暂性脑缺血患者，卵圆孔未闭介入封堵后平均随访8.4 个月，无卒中或短暂性脑缺血发作，提示封堵治疗可能有效。

2004 年一项对照研究共纳入308 例不明原因脑卒中合并卵圆孔未闭患者，其中药物治疗组158 例，经皮封堵组150 例，随访4 年，对脑血管事件反复发作患者，封堵组反复脑卒中和短暂脑缺血发生率较药物治疗组明显减低。

2012 年的一项Meta 分析，共纳入48 项研究，比较卵圆孔未闭合并不明原因脑卒中或短暂性脑缺血患者在经导管卵圆孔封堵术和药物治疗后复发性神经系统事件的发生率，结果表明导管封堵术较药物治疗在预防不明原因卒中后的复发性神经系统事件方面获益更多。但此研究存在局限性，因其仅纳入了既往观察性的研究，而非随机对照试验。

但是，2012 年发表的CLOSURE 研究给出了不同的结论，研究共纳入909 例不明原因卒中或短暂性脑缺血发作合并卵圆孔未闭的患者，随机分组采用经导管卵圆孔封堵或药物治疗（阿司匹林和/ 或华法林），随访2 年，封堵组与药物治疗组两年的脑卒中复合终点无显著差异，不同性别房间隔瘤、分流大小亚组分析均无疗效显著差异。CLOSUR研究是目前唯一一个完成的关于卵圆孔未闭封堵治疗的随机对照研究，但与此前多项观察性研究结果相悖，尚需更多的研究进一步验证。

PFO 封堵治疗与偏头痛

偏头痛患者中PFO 检出率48%，而无偏头痛者PFO 检出率为23%，此前已有多项研究表明卵圆孔未闭封堵治疗可明显缓解偏头痛症状。

MIST 试验共纳入147 例合并卵圆孔未闭的偏头痛患者，随机分为封堵组74 人，对照组73 人，随访6 个月，偏头痛完全终止的一级终点两组无明显差异，但以偏头痛发作次数降低50％作为终点事件，封堵组显著高于对照组（42% vs. 23%，P =0.038），封堵组获益显著高于药物治疗组。

2012 年发表的另一项研究，共纳入225 例有视觉先兆伴或不伴头痛的患者，分为有视觉先兆偏头痛、视觉先兆与偏头痛时间不相关、有视觉先兆不伴偏头痛3 组，其中80例患者接受卵圆孔未闭封堵治疗，术后随访12 个月，有视觉先兆偏头痛、视觉先兆与偏头痛时间不相关、有视觉先兆不伴偏头痛的三组患者的先兆症状缓解率分别为52％、75％、80％。

据目前已有研究结果，经导管封堵治疗卵圆孔未闭能有效缓解偏头痛，但研究样本量均偏小，随访时间较短，研究效能有限。经导管封堵治疗是否降低不明原因脑卒中风险尚有较大争议。期待仍在进行中的经导管封堵治疗卵圆孔未闭预防神经系统复发事件（PC-Trial ；RESPECT ；REDUCE）以及经导管封堵卵圆孔未闭缓解偏头痛（PRIMA；PREMIUM）的多项随机对照研究的结果。