文 /  李佳 杨伟宪 国家心血管病中心 阜外心血管病医院

杨伟宪 国家心血管病中心阜外心血管病医院；博士，心内科副主任医师，主要从事冠心病介入治疗及相关研究。

编者按：鉴于DES 在真实世界应对支架内再狭窄发生率的效果在继单纯球囊扩张术（POBA）、金属裸支架（BMS）后仍未达到绝对理想，且治疗过程易引起支架内血栓等不利结果，其促使冠脉介入治疗领域引进了新的成员——药物涂层球囊（Drug-Coated  Balloon，DCB）。早期德国学者在DCB 动物实验中发现紫杉醇涂层球囊与血管壁接触1 分钟，即可显著降低支架内再狭窄发生率（新生内膜面积减少63％)，且完全不破坏支架内皮化，也无支架内血栓发生。在此研究鼓励下，DCB 人体临床应用得以发展，西罗莫司和紫杉醇两种药物涂层球囊是现有领域内两个主要成果。目前，包括PACCOCATHISR I 和II 研究在内的诸多相关临床试验已证实了DCB 在治疗支架内再狭窄时的安全有效性。不仅如此，应对DES 不能很好处理的原发病变，如小血管、解剖弯曲的血管、高度钙化的血管、分叉病变等病变时，DCB 也显示了较积极的结果。然而，由于DCB 同时存在诸如尚不能解决血管急性期弹性回缩等缺陷以及研究样本量均偏小的问题，关于其将成为器械发展中“承上启下”过渡者，亦或是“独揽一面”的先驱者的讨论，尚需时间佐证。《医心评论》特邀担任2013 年CIT大会“药物洗脱支架峰会之药物涂层球囊专场”的讨论专家——杨伟宪医生，在下文中与广大医师分享有关DCB 的最新研究进展。

一、药物球囊的发展

冠脉介入治疗领域从上个世纪70 年代到现在，经历了单纯球囊扩张术（POBA）、金属裸支架（BMS）和药物洗脱支架（DES）三个里程碑式的飞跃。尽管DES 显著降低了支架内再狭窄的发生率，但在真实世界中仍不理想。人们尝试多种方法处理支架内再狭窄（球囊扩张，切割球囊，再次置入支架，冠脉内旋磨术和放射治疗等），但复发率仍然很高。尽管ISR-DESIRE 研究显示，药物支架内再狭窄后再次置入DES 较POBA 能显著降低再狭窄的概率，但发生支架内血栓的机会也明显增高。因此，使用何种方法处理支架内再狭窄使患者获益更多仍然是介入医生讨论的热点。理想的治疗策略应去除支架及聚合物，同时输送抗增生药物在特定位点进行治疗以降低再狭窄。局部药物输送可以保证局部高药物浓度而避免系统性药物洗脱及相关副作用。但局部释放需要克服的挑战包括药物在预期位置的输送和维持，因抑制创面愈合带来的有害作用，以及潜在的调节性抑制等。旧的球囊血管成形术与新的药物洗脱技术的相互结合，诞生了药物涂层球囊（Drug-Coated  Balloon，DCB）。

细胞培养表明平滑肌细胞与亲脂性紫杉醇化合物短暂的接触，即可保持长时间的抑制作用。理论上，与药物从支架聚合物上长时间缓慢释放相比，药物球囊能够以高浓度快速释放药物，达到抑制内膜增生的最佳浓度；此外由于避免了双层或多层支架覆盖，可以降低再狭窄和血栓形成的风险。药物球囊有可能克服支架和聚合物相关的内皮化延迟及支架传送等诸多问题，将同类药物传送至血管壁，抑制平滑肌增生的同时达到早期内皮化。

心脏介入专家及医疗器械商对药物涂层球囊的关注经过了多年的变化。在最初几年，几乎持完全否定态度。无论是医生还是医疗器械商都不相信，短时间的球囊膨胀能与持久支架置入的作用相似。大多数认为，由于膨胀时间过短，药物涂层球囊不能减少再狭窄。但随着循证医学证据的不断完善，药物涂层球囊有望克服DES 的不足，并被寄予厚望。

DCB 分为西罗莫司药物涂层球囊和紫杉醇药物涂层球囊两种。西罗莫司药物涂层球囊表面平滑，通过一定压力将药物直接涂在球囊表面，一般涂层压力2atm，药物浓度1％，涂层时间5 分钟（目前未上市）。紫杉醇药物涂层球囊表面有微孔，药物涂在微孔中（在欧洲上市）。目前获得欧洲CE 认证的两种DCB 为:  SeQuent  Please 和Dior 球囊系统，药物都是紫杉醇，浓度均为3ug/mm², 其中SeQuentPlease 球囊系统的涂层材料为PACCOCATH 基质，其主要成分是碘普罗胺（优维显-370），而Dior 球囊系统使用纳米多孔（nanoporous）技术直接将紫杉醇结合于球囊表面。

二、药物球囊的循证医学证据

1. 支架内再狭窄

2004 年德国学者在Circulation 上公布了DCB 预防支架内再狭窄的动物实验结果，首次证明了DCB 在预防支架内再狭窄方面的安全性和有效性。研究显示与普通球囊相比，紫杉醇涂层球囊与血管壁接触1 min，可显著降低支架内再狭窄的发生率（新生内膜面积减少63％)，并且支架内皮化完整保留，没有支架内血栓发生。2006 年Bruno Scheller 等设计随机双盲多中心研究（PACCOCATH ISR I）发表在《新英格兰医学杂志》上，入选52 例支架内再狭窄患者，随机分为药物球囊组和非药物球囊组，6 个月随访支架节段内晚期管腔丢失非药物球囊组为0.74mm±0.86mm，药物球囊组为0.03mm±0.48mm，（P =0.002)。再狭窄发生率非药物球囊组43％，药物球囊组5％(P =0.002)。该研究结果的发表揭开了DCB 临床应用方面研究的序幕。

PACCOCATH ISR I 和II 研究随访2 年的综合分析显示：

6 个月时DCB 组与普通球囊组相比晚期管腔丢失显著降低（0.1mm±0.5 mm vs. 0.8mm±0.8 mm，P <0.01）；再狭窄率分别为6％和49％；MACE 率分别为11％和46％；2 年随访期间未发生支架内血栓事件，显示出良好的安全性和有效性。2011 年公布的PACCOCATHISR I 和II 长期（平均5.5年）随访结果： DCB 组较普通球囊组TLR 显著降低（9.3％vs.  38.9 ％，P <0.01）；MACE 在普通球囊组为59.3 ％，而DCB 组为27.8％( P =0.002)。

2009 年PEPCAD  II-ISR（the  Paclitaxel-Eluting  PTCA-B a l l o o n   C a t h e t e r   i n   C o r o n a r y   A r t e r y   D i s e a s e   I I - I n - S t e n tRestenosis  study）研究评价“紫杉醇DCB （SeQuentPlease^TM）+BMS”与紫杉醇DES（Taxus^TM）对减少支架内再狭窄的作用。131 例BMS 支架内再狭窄患者被随机分为紫杉醇DCB (3ug/mm²) 组和紫杉醇DES。随访6 个月发现，DCB组晚期管腔丢失（0.17mm±0.42mm vs. 0.38mm±0.61mm，P   =0.03）、再狭窄率（7％vs.    20％，P =0.06）显著降低，两组TVR（6 ％vs.  15 ％，P   =0.15）相似。随访12 个月，DCB 组无事件累积生存率仍显示出优于DES 组的趋势，且MACE（包括心肌梗死、TVR 和心源性死亡）发生率显著低于DES 组（9％vs. 22％，P =0.08）。

PEPCAD  III 是前瞻性随机对照、多中心临床研究，比较DCB 与 Cypher ( 西罗莫司洗脱支架) 的疗效，2009 年公布该研究未达到预期结果, 节段内晚期管腔丢失DCB 组与Cypher 组分别为0.20mm 和0.11mm( P =0.06)；TLR 在DCB组与Cypher 组分别为10.5％和4.7％。支架内血栓发生率在两组无显著差异。Christian Hamm 指出, 尽管DCB 与 Cypher支架的比较未达到预期结果, 但DCB 与目前的紫杉醇药物支架的晚期管腔丢失结果是等同的。

2011 年TCT 发表的PEPCAD-DES 研究 （A Prospective,Randomized  Trial  of  a  Paclitaxel  coated  Balloon  vs.  uncoatedB a l l o o n   A n g i o p l a s t y   i n   P a t i e n t s   w i t h   D r u g - E l u t i n g   S t e n tRestenosis）是一个随机、单盲、多中心研究，目的是比较DCB 和普通球囊治疗药物支架内再狭窄的疗效。110 例患者2:1 随机到DES 和普通球囊组。6 个月随访结果显示，晚期管腔丢失在普通球囊组为1.03mm±0.77mm，药物球囊组为0.43mm±0.61mm,( P <0.001)。

2. 小血管病变及糖尿病

前瞻性PEPCADI 研究是DCB 治疗小血管病变的第一个临床研究，评价了对于小血管病变，DCB 是否优于DCB+BMS，共入选118 例患者, 其中紫杉醇涂层球囊治疗组82 例，紫杉醇涂层球囊加金属裸支架组32 例，病变血管直径在2. 25mm~2. 8 mm ，长度≤ 22 mm，管腔直径狭窄≥  70  ％  ，主要终点为6 个月时的晚期管腔丢失，次要终点包括：即刻手术成功率，6 个月再狭窄发生率，6 个月MACE 等。其中DCB 组术后服用氯吡格雷(75 mg/ 日) 1 个月，而DCB+BMS 组术后服用氯吡格雷3 个月。6 个月冠脉造影随访QCA，DCB 组和DCB+BMS 组晚期管腔丢失分别为0.16 mm±0.38mm 和0.62mm ±0.73mm ( P  < 0.01) ；节段内再狭窄率分别为5.5  ％和44.8％；12 月随访MACE分别为6.1 ％和37.5 ％ ，TLR 率分别为4.9％和28.1 ％，心肌梗死发生率分别为1.3％和3.1％；36 月随访，MACE 率分别为7.3％和40.6 ％ ，TLR 率分别为4.9％和34.4％，心肌梗死发生率分别为2.4％和6.3％，支架内血栓发生率分别为0 和6.3%。两组均无死亡病例。

DCB 治疗后，由于冠脉急性弹性回缩或严重的夹层，28％的患者需要额外BMS 置入的高发生率是PEPCADI 试验的主要限制。但该研究是第一个在高危患者的自身冠脉狭窄中应用DCB 的研究，也是到目前为止发表的DCB 治疗小血管病变的唯一临床研究，其结果仍鼓励我们在小血管病变和其他高危自身病变中进行DCB 与DES 的随机对照研究。

PEPCAD IV 研究针对原发病变和糖尿病患者进行研究，共入选84 例患者，随机分配至DCB+BMS 组或DES 组。入选病变标准为血管直径≥ 2.5mm 且≤ 3.5mm，狭窄长度≥ 10mm 且≤ 22mm。主要终点：随访9 个月的晚期管腔丢失。DCB+BMS（SeQuent  Please 紫杉醇药物洗脱球囊+Coroflex  Blue）组45 例，DES（TAXUS  紫杉醇  1ug/mm²）治疗39 例，9 个月时晚期管腔丢失在DCB+BMS 组为0.37mm±0.59mm，DES 组为0.35mm±0.63mm，TLR 在DES+BMS 组为8.9%，DES 组为10.3%。紫杉醇药物球囊联合BMS 置入疗效和紫杉醇药物支架组相似。

3. 分叉病变

分叉病变的介入治疗同样经历了POBA，BMS 和DES阶段，单支架和双支架的策略选择，操作技术的不断改进，都未能得到令人满意的结果。2009 年TCT 会议公布的PEPCAD  V 分叉病变的研究结果显示紫杉醇洗脱球囊对分叉病变的疗效令人振奋。PEPCAD  V 评价了B.Braun’sSeQuent Please 紫杉醇药物洗脱球囊对28 例患者冠状动脉分叉病变治疗的可行性和安全性。主支和分支分别用DCB进行扩张，主支置入BMS，分支只有在TIMI 血流小于3 级和/ 或狭窄≥ 50% 才置入BMS。手术成功率100%，冠脉造影主支成功率为97％，分支成功率为89％。30 天MACE 率为0。9 个月随访，无死亡事件发生，2 例支架内血栓，3 例再狭窄，1 例TLR，在联合应用DCB 和BMS 组边支的晚期管腔丢失更高（0.66mm±0.59mm 比0.12mm±0.40mm）。这提示DCB 对于分叉病变的介入治疗的初步结果有其优越性，但仍需积累临床经验及探索性研究去证实。

4. CTO 治疗

PEPCAD  CTO 是评价DCB 联合BMS 治疗慢性闭塞性病变的有效性和安全性，共入选48 例患者，病变血管直径为2.5mm~4.0mm，主要终点是6 个月的晚期管腔丢失，次要终点是6 个月的血管狭窄百分比，6 个月二次血管造影再狭窄率，  6 个月、12 个月的靶血管的再次血运重建及MACE。研究结果发布在2012 年的Publication CCI 上，显示DCB+BMS 组与DES 组12 个月TLR 均为14.6%，MACE 率分别为14.6% 和18.8%，血管造影和临床结果两组无显著差异。对于需要较短双联抗血小板治疗、已接受抗凝治疗或者存在DES 置入禁忌症的患者，DCB 不失为一种有优势的替代方式。但是由于为单臂研究、病例数少，远期效果还需要进一步期待。

三、药物球囊的展望

上述的临床研究均来自于B.Braun’s SeQuent Please 紫杉醇药物洗脱球囊。初步表明DCB 对支架内再狭窄的治疗是安全有效的，还可能在一些特殊原发病变如小血管、分叉病变及无法或不愿置入支架病变患者中显现出应用潜能。

DCB 较DES 的优势包括：

①DCB 的应用避免了两层甚至三层支架的重叠置入，可减少对冠脉解剖的影响。

②DCB 能将药物均匀的涂布于血管壁，可降低支架金属杆的不均匀分布而引起的内皮化延迟。

③球囊不需DES 上的多聚合物，不会诱发晚期血栓形成。

④有可能减少口服双联抗血小板药物的应用时间，减少其带来的并发症，并降低费用。

⑤对于DES 不能很好处理的病变，如小血管、解剖弯曲的血管、高度钙化的血管、分叉病变，DCB 操作更为灵活，可能是更适合的方法。但DCB 仍然存在一些缺点，如：不能解决血管急性期弹性回缩，不能处理血管剖离病变等。目前仍不清楚DCB 导致血管扩张或动脉瘤的几率有多高，各种操作方法的对比研究仍十分缺乏。总之，早期的数据显示了DCB 具有良好的发展前景，但仍须更大规模的临床试验证实。

DCB 能完全取代DES 吗？根据现有循证医学证据，目前答案是否定的。已公布的研究样本量都偏小，不能彻底阐明DCB 的优势，其疗效还需要将来更大规模的试验来证实。DCB 仅仅是对器械设计的改进还是整个介入治疗领域新的里程碑？我们还将拭目以待！