Plunging LDL-C Maintained Over a Year of Anti-PCSK9 Antibody Treatment

达拉斯，德克萨斯州——在一项单克隆抗体（MAb）降低胆固醇的1年时有效性和安全性的研究中，相比传统护理方法，每月一次的evolocumab注射可持续抑制LDL-C水平至近50%。

LDL-C反应在几组不同的血脂异常患者中一致，包括他汀类药物不耐受以及家族性高胆固醇血症（FH）的患者。此外，不良事件风险不随治疗药剂而升高，即不受人前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)——一种LDL受体水平调节物的影响。Evolocumab的前身名为AMG145。

“PCSK9的安全性数据非常清晰。这是一种非常特殊的单克隆抗体，我们对目前所看到的安全性数据和耐受性数据感到非常高兴，”据 Michael J Koren博士（佛罗里达州杰克逊维尔临床研究中心）说。

Koren博士在2013美国心脏协会（AHA）科学年会上对该项研究进行了汇报，其与发表在《循环》杂志上的内容一致。这项被称为OSLER （Open-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C）的临床研究，是目前“规模最大和随访期最长的对PCSK9抑制抗体有效性及安全性进行评估的临床试验”，涉及的患者>1100 例。

随着一些公司对抑制剂研发的努力运作，单克隆抗体降低胆固醇的试验逐渐成为研究领域中的一个繁荣项目。辉瑞和赛诺菲/Regeneron也正着手于PCSK9抑制剂的相关研究工作，各自处于不同的发展阶段，但目前的研究结果基本上能够显示PCSK9抑制剂在低密度脂蛋白的降低上实力与Evolocumab相似。

在给出这些药剂令人印象深刻的第二阶段研究结果，并谨慎预期其中一些或全部的抑制剂有望获批的观点后，Robert Eckel 博士（克罗拉多大学，奥罗拉）问道，“谁将是药物的候选人。”患有家族性高胆固醇血症（FH）的患者无疑是一个明确的选择。他指出，数以百万计的他汀使用者被认为是他汀不耐受者，明确不耐受的定义是一项具有挑战性的工作。“临床角度看，这确实有很大的两难性。但是如果我们有这么多的不良反应的患者，其大多有肌病反应，接受2种或以上的他汀治疗，那么最终我们会面对大量需要额外治疗策略的候选人。” Eckel 博士是Koren博士演讲的指认讨论者。

另一列队组：尽管患者接受了最好的治疗策略，但LDL-C仍未达目标。“但是，当今的目标是什么？这是否意味着我们不再需要以目标为治疗依据？” Koren博士提问道。“尽管指南指出循证证据不是用来设立目标的，但是我们在临床中需要进行药物治疗的实践。因此目标的设定并未被消除，其仍是用于治疗血脂紊乱患者的一种方式。只是这一目标并不是建立在循证依据之上的”。

Eckel 博士在对 heartwire 的采访中说道，“印象中他汀不耐受或许是最重要的一组，其重要性超过FH患者，这类患者通常需要2种或3种[调脂]药物。对他们来说，这将是令人欣慰的一种附加治疗策略。”

Eckel 博士还指出，相比达到标准治疗策略目标的研究结果，OSLER的脂蛋白（a）水平下降达20%。他汀类药物对脂蛋白（a）影响不大，因此脂蛋白有所升高的患者弥补了另一潜在候选组。

OSLER 随机入组1104例患者，其至少参加4项小型随机第二阶段evolocumab临床研究中的一项，在标准护理基础上接受MAb（每4周皮下注射420 mg）治疗或仅接受标准护理。随机分组不考虑患者之前的血脂异常临床试验治疗分配及其三天时的“理想”结论。

之前的临床试验是： MENDEL，旨在检测evolocumab的单药治疗策略；LAPLACE-TIMI 57 ，旨在检测他汀基础上附加MAb和ezetimibe或不加ezetimibe的结果；GAUSS 针对的是他汀不耐受患者的研究；以及 RUTHERFORD ，旨在检测药物作用于杂合FH患者的结果。

OSLER试验中：

l.首次接受evolocumab的患者在12周和52周时LDL-C平均下降52.3%（p值均为p<0.0001）。

2.在母体研究后采用MAb现在继续使用该药的患者维持LDL-C水平的降低，52周时下降至总数的 52.1%。

3.之前接受evolocumab，之后随机分入标准治疗策略组的患者，其LDL-C降低水平随时间推移上升，在OSLER的第4周下降至总数的18%，在12周时下降至5.8%。

4.不良事件，其中最常见的为鼻咽炎，上呼吸道感染，流行性感冒，关节痛或背痛，在evolocumab接受者中的发生率为81.4%，在单一标准治疗策略患者中的发生率为73.1%。研究人员判断，这些事件中仅有5.6%与治疗相关。

5.有411例几乎全部是随机入组evolocumab的患者，达到LDL-C水平<50 mg/dL。

6.98例患者，全部为evolocumab组患者，其达到LDL-C水平<25 mg/dL。

7.1.2%的evolocumab接受者与2.2%的单一标准治疗策略接受者出现并发心血管事件。其中分别有1到2例患者于52周时死亡。

该研究结果不足以用于临床实践，Koren教授指出。有时，结合MAb的治疗会引起免疫反应与其抗衡。“该研究中有一件令我感到欣慰的事是，1年随访期时，我们未发现与抗体抗衡的中和抗体。”他说。

Eckel博士表现更加谨慎。他认为OSLER表明，结合evolocumab的治疗“尽管在1年时是有效且安全的。但对需要接受长期治疗的患者又如何？”对大多数患者而言，LDL降低治疗是一项终身命题。“1年的良好结果不代表20年甚至5年的良好结果。”

译自：http://www.tctmd.com/show.aspx?id=123029

翻译：Amy

校对：周荣卫