meta分析：新型抗凝药物比华法林的颅内出血减半

发布于:2013-12-17 17:55

Meta-analyses: Novel Anticoagulants Halve Intracranial Hemorrhage vs. Warfarin

根据大型随机试验的2项meta分析表明，与华法林相比，应用新型口服抗凝药的非瓣膜性房颤患者（AF）颅内出血的风险减半。

论文于2013年12月发表在JAMA: Neurology，以Saurav Chatterjee博士（布朗大学，普罗维登斯市）为首的调查人员对6项随机试验中比较新型口服抗凝药（1项达比加群管理，2项利伐沙班管理和3项阿哌沙班管理；n=31 830）和华法林/阿司匹林（n=25 661）的57 491例患者数据予以合并。华法林的平均治疗窗内时间是61.2%。在这些试验中没有显著的异质性。

个别药物之间无差异

整体而言，新型口服抗凝药降低了一半以上的颅内出血风险(OR 0.49; 95% CI 0.36-0.65)。每种药物风险均有所降低，贝叶斯随机效应分析显示个别药物之间无差异。达比加群的绝对风险是0.52（剂量110mg和150mg的结合结果），利伐沙班是0.78，阿哌沙班是0.52，华法林是1.24。

与华法林相比，预防颅内出血所需要的中位数量为：

•29.32个110毫克达比加群

•34.53个150毫克达比加群

•59.11个利伐沙班

•35.07个阿哌沙班

在探索性亚组分析中，应用新型抗凝药的患者颅内出血的比例降低，尽管出血部位不一(脑内、脑实质、脑室内OR 0.42; 95% CI 0.18-1.00 vs. OR 0.54; 硬膜外，硬膜下，蛛网膜下腔95% CI 0.34-0.85; P = 0.64)。

作者说尽管新型口服抗凝药有较低颅内出血风险的机制尚不明确，可能的解释是在凝血级联反应中，他们作用于单一的部位，不同于华法林作用于多个部位。此外，与华法林相反的是，口服抗凝药不激活因子VIIa。

Chatterjee博士及其同事写到，“我们的分析表明当[颅内出血]风险在被考虑的情况下，目前可用的任一种[新型口服抗凝药]都是很合理的选择。”

在随后的社论中，Robert G. Hart博士（麦克马斯特大学，加拿大）及其同事谈到，“颅内出血的低发生率与[新型抗凝药]相关的重要性无论如何强调也不过分，”因为为预防使致残的缺血性卒中，已经降低了他们的使用阈值。

然而，社论提醒道，总结为新型抗凝药是类似的，同样，“简单比较评估颅内出血的各试验表明各药物可能存在差异及风险看上去是剂量依赖”的解释也应谨慎。

第2个meta分析包括4种药物

另一项meta分析于2013年12月4日在线发表在the Lancet，Christian T. Ruff博士（布莱跟妇女医院，波士顿）及其同事对汇集的第3阶段试验数据予以评估，共随机纳入应用新型口服抗凝药（n=42 411）和华法林(n=29 272)的71 683例房颤患者。试验包括：

•RE-LY（达比加群110mg或150mg，每天两次）

•ROCKET AF（利伐沙班20mg，每日一次）

•ARISTOTLE（阿哌沙班5mg,每天两次）

•ENGAGE AF-TIMI 48（依度沙班[在美国未认证]，30 mg或60 mg，每日一次）

与华法林相比，新型抗凝药物在卒中或全身性栓塞（主要复合终点）方面降低了19%，出血性卒中降低了51%；缺血性卒中在两组间无差异。新型药物也降低了颅内出血和死亡率，大出血未发生显著降低，但消化道出血增加（表1）。

表1： 疗效和安全性结果

	RR	95% CI	P 值
卒中或全身性栓塞	0.81	0.73-0.91	< 0.0001
缺血性卒中	0.92	0.83-1.02	0.10
出血性卒中	0.49	0.38-0.64	< 0.0001
全因死亡	0.90	0.85-0.95	0.0003
大出血	0.86	0.73-1.00	0.06
颅内出血	0.48	0.39-0.59	< 0.0001
消化道出血	1.25	1.01-1.55	0.043

新型抗凝药在降低主要终点的获益与以往调查的所有亚组结果是一致的。

此外，低剂量疗法的疗效和华法林在主要终点方面是类似的，较低的出血性卒中风险和较高的缺血性卒中风险相权衡。这些疗法在消化道出血方面与华法林类似。

不是所有的药物都类似

在随后的社论中，Torben Bjerregaard Larsen博士（奥尔堡大学医院）和Gregory Y. H. Lip博士（伯明翰大学）写到，这项meta分析“假设所有的新型口服抗凝药物是同样的（事实上并非如此），同时基于类效应的机制也大致一样；随机试验也是同类的，而事实上又不一样。”此外，meta分析“并没有真正回答这个问题——哪种新型口服抗凝药是最好的，无论从疗效或安全性的角度看，”他们说。

尽管如此，研究的合作者Michael D. Ezekowitz博士（托马斯·杰斐逊医学院）在采访时告诉TCTMD，简要来说，在大大降低颅内出血的所有新型药物中，是没有绝对一致的，无论它是否能够很好的监测或不能监测。[这两项研究]都同意所有的药物都优于华法林。

“现在我们进入。。。阶段，我们是否需对个别患者尝试调整我们的治疗，”他继续说，这就要求我们将试验结果付诸于实践，同时认识到研究人群是相当的选择性。

他观察到，尽管meta分析有明显局限性，但它们是有价值的，因为它们提供了粗略的方向。不幸的是，这些药物中头对头研究是不可能进行的，因为新型抗凝药的事件发生率已远低于预期，这意味着试验很庞大，因此成本也高。

据The Lancet社论所说，“临床管理的主要困境”是如何预测哪种初诊房颤患者更适用于维生素K拮抗剂，因此使用新型抗凝药物可能会极少获益。事实上，SAMe-TT₂R₂评分（Apostolakis S, et al. Chest. 2013;144:1555-1563）旨在引导这样的决策。