RE-LY：达比加群在不同肾功能水平区域的安全、有效性

发布于:2013-12-27 15:57

RE-LY: Dabigatran Safe, Effective Across Range of Renal Function

根据RE-LY试验亚组结果与整体研究结果的一致性，两种不同剂量达比加群的有效性在无肾损伤患者中均与华法林一致。该研究结果于2013年12月9日先于Circulation在线发表，研究结果同时显示在使用了一种新的肾功能评估方式下，两种达比加群剂量与无肾功能损伤患者的更低的大出血率相关。

针对非劣效RE-LY（Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY）试验，研究人员在18 113例非瓣膜性房颤患者（ nonvalvular A-fib）中将达比加群的两种不同剂量（110或150 mg 每日两次）与华法林进行了对比。

中位随访期2年后，在卒中与全身性栓塞的主要终点上，两种剂量的达比加群治疗均证实了对华法林的非劣性，且更高剂量的达比加群还显示了对华法林的优越性。基于RE-LY试验，达比加群150 mg获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于减少非瓣膜性房颤患者卒中风险的治疗。

针对亚组分析，以Ziad Hijazi博士（瑞典乌普萨拉临床研究中心）为首的研究人员对可获得基线肌酐的所有患者（n = 17 951）的肾小球滤过率（GFR）进行了观察。研究人员使用Cockcroft-Gault 和新的CKD-EPI公式来计算获取估计GFR（eGFR），患者以此被分为3类：

无损伤：eGFR ≥ 80 ml/min (32.6% by Cockcroft-Gault; 21.6% by CKD-EPI)

轻度损伤： 50<eGFR < 80 ml/min (47.6% by Cockcroft-Gault; 59.6% by CKD-EPI)

中重度损伤：eGFR < 50 ml/min (19.8% by Cockcroft-Gault; 18.8% by CKD-EPI)

肾功能下降伴随事件增加

整体而言，卒中或全身性栓塞（主要终点）、大出血与颅内出血、全因死亡、最终临床结果（卒中、全身性栓塞、肺栓塞、心肌梗死、死亡或大出血）的发生率伴随肾功能下降而增加（表1）。

表 1. 基于Cockcroft-Gault eGFR的临床结果

	无损伤	轻度损伤	中重度损伤
卒中或全身性栓塞	0.88%	1.59%	2.16%
大出血	1.98%	3.30%	5.48%
颅内出血	0.20%	0.51%	0.69%
全因死亡	2.25%	3.67%	7.13%
最终临床结果	4.85%	7.29%	12.24%

相比华法林，在肾功能定义为无异质性的亚组患者中（P for interaction > 0.1 for all），达比加群150 mg使用剂量的主要终点发生率更低，110 mg使用剂量在主要终点发生率上与华法林相似。

基于Cockcroft-Gault公式，达比加群110 mg使用剂量与所有肾功能水平类型的最少的大出血发生率相关（P for interaction = 0.0607）。但是，CKD-EPI公式显示，在无损伤患者中，相较于华法林，达比加群110 mg使用剂量与相关的更大的大出血减少有相互作用的关系（HR 0.41; 95% CI 0.27-0.62; P for interaction = 0.0012）。

对于达比加群150 mg使用量，根据Cockcroft-Gault公式计算，达比加群相较华法林在全部肾功能类型患者中没有差异，但CKD-EPI公式显示相较于华法林，新型抗凝药物在无肾功能损伤患者中有更低的大出血发生率（HR 0.59; 95% CI 0.41-0.84; P for interaction = 0.005）。

无论肾功能水平如何，达比加群110 mg使用剂量在两种公式计算下均显示相对于华法林有相似的最终临床获益。达比加群150mg使用剂量在运用Cockcroft-Gault公式计算下与少数没有显著相互作用关系的事件相关。但是， CKD-EPI公式显示，相对于华法林，在没有肾功能损伤患者中使用达比加群150mg剂量，其有显著的肾功能相互作用，即伴随有更大的最终临床结果发生率的减少（HR 0.71; 95% CI 0.56-0.90; P for interaction = 0.0371）。

Hijazi博士及其同事在文章中写道，“该项研究整体显示在没有如同ROCKET-AF 和ARISTOTLE 试验中那样预先减少剂量的情况下，于一项随机和完全针对华法林的对比试验中获取达比加群口服抗凝药物的有效性是可能的。”“对于房颤的卒中预防，达比加群150mg使用剂量[每日两次]的建议要比达比加群110 mg使用剂量[每日两次]更普遍，原因是其在减少缺血性和出血性卒中上相对华法林要优越，同时在最终临床结果方面相较于华法林也具优越性。然而，通过运用年龄和eGFR的相关信息，在特殊患者例如更高出血风险患者中，对达比加群的使用剂量采取量体裁衣的方式是可行的。”