SYMPLICITY HTN-3试验结果失败专家提示更多结论有待进一步数据分析

发布于:2014-01-14 11:03

Renal Denervation Fails in SYMPLICITY HTN-3/SYMPLICITY HTN-3 Complicates Renal-Denervation Field, Say Experts

明尼阿波利斯，明尼苏达州——据Medtronic 在1月9日发布的一项声明指出，SYMPLICITY HTN-3试验——一项检测经导管去肾交感神经（RDN）治疗高血压的第III期研究未能达到其主要疗效终点。

尽管未涉及安全性方面问题，但该项随机入选535例顽固性高血压患者的研究未能显示出通过研究方案而获得收缩压持续降低的结果。

鉴于SYMPLICITY 2研究所显示出的阳性结果，当前的研究结果令人惊讶，SYMPLICITY 2是一项未包括安慰手术治疗对照组的研究。相反的，SYMPLICITY HTN-3研究设计了更加严谨的研究方案旨在对手术的有效性进行评估，因而所有随机进入对照组的患者均接受了安慰手术治疗。研究的主要终点是术后6个月时诊室收缩压变化，而动态血压监测24小时平均收缩压在术后6个月时的变化则为次要终点。

主要安全性终点是发生在术后1个月至6个月时的主要不良事件发生率。据Medtronic称，试验期间未出现安全性问题。

在本声明中，该研究的共同研究者George Bakris 博士（芝加哥大学，伊利诺伊州）协同Deepak Bhatt博士（布里格姆妇女医院，波士顿，马萨诸塞州）称其对研究结果感到失望。Bakris博士补充指出“该研究是迄今为止所开展的最为严谨的一项去肾交感神经临床试验”，他们计划在近期召开的科学大会上提交该研究结果的报告。

Bhatt 博士对heartwire说他们仍在对该试验中的大量数据进行分析，一旦对研究结果有了更加全面的了解，他们将提交这些可能影响领域发展的信息以获得同行评议、进行报告以及出版相关论文。他认为尽快与医学界以及患者分享这些信息非常重要。

Medtronic表示，其计划与包括研究人员与临床医生在内的顾问人员进行会面，以决定SYMPLICITY项目的下一步进程。目前，公司计划暂停SYMPLICITY HTN 4（一项为获取监管部门批准而进行的美国研究）的入组工作，以及暂停其在日本和印度进行的HTN临床研究的入组工作。

公司表示其将“继续保证患者能够使用到目前市场上已获批的且是在经过医师慎重指导下可以使用的Symplicity技术”，并将继续实施产品上市后的监测注册管理工作。

相关背景

该则消息是对近几年来领域内热议的一项实验性的手术——RDN所寄希望的一个冲击。其似乎也给了其他有此研究计划的公司一击。就在上个月，St Jude Medical 宣布了 EnligHTN-IV研究的中止，即其大型第III期590例顽固性高血压患者研究。试验中研究人员对顽固性高血压患者使用了一种多电极肾动脉消融系统装置，但最终停用，原因是有鉴于患者入组可能过慢这一顾虑。当时，St Jude Medical认为Medtronic公司的SYMPLICITY装置将会在美国获批上市，而鉴于该导管装置的商业价值，这将会导致其在入组安慰手术治疗患者上面临困难。

EnligHTN-IV的主要研究者William White 博士（康涅狄格大学医学中心，法明顿）曾在2013年12月与heartwire的采访中说道，他们预测SYMPLICITY HTN-3获得阳性结果的可能性非常大，因此也预测了许多由此可能对EnligHTN-IV研究产生的影响，尽管如此，研究人员还是希望能按计划完成试验，认为这样能够帮助他们获得更大量的信息，但EnligHTN-IV研究最终还是鉴于患者入组过慢的顾虑而叫停。

2013年4月，欧洲心脏病学会（ESC）曾发表了一份有关使用经导管RDN治疗顽固性高血压的共识声明，其中称该治疗策略是对药物治疗无效的高血压患者的一种治疗选择。

目前在欧洲，Medtronic的Symplicity系统已经获得CE认证。其他同类装置还包括EnligHTN-1研究中使用的EnligHTN（St Jude Medical），REDUCE-HTN研究中使用的Vessix V2（Boston Scientific），RHAS 研究中使用的OneShot（Covidien）以及REALISE研究中使用的Paradise（ReCor Medical）。

同行声音

George Bakris博士（SYMPLICITY HTN-3试验主要研究者之一，芝加哥大学，伊利诺伊州）指出，“SYMPLICITY HTN-3试验的研究方法远比以往相关研究更加严谨的多。该试验纳入了安慰治疗组，研究前瞻性地对诊室血压以及动态血压都进行了观察，研究授权使用spironolactone，入选标准相较以往试验更加困难，研究中还包括了其他试验没有的解剖标准。”相较于对照组，在严谨方法下获得的RDN组研究结果未显示出显著的诊室血压降低但是，Bakris博士尚未揭示RDN治疗组患者的真实血压降低值，目前显示的降低是未达到统计学显著意义以及未达到预期降低值的血压值。Bakris博士表示，在接下来的3-6个月的重要医学大会上，将会对该研究的结果进行报告。

Marco Valgimigli博士（费拉拉大学，意大利）——SYMPLICITY HTN-3试验尽管在降低血压上未显示出显著有效性，但研究中未出现安全性事件的结果使这一已在欧洲获得CE认证并得到广泛使用的装置的安全性再次得到确认。ESC于2013年发表过一份有关使用经导管RDN治疗高血压的共识声明，当时认为RDN可作为药物治疗无效的高血压患者的选择性治疗策略。针对此次SYMPLICITY HTN-3试验研究结果，Marco Valgimigli博士代表ESC向heartwire谈到，RDN术限用于那些至少使用3种降压药物仍无效的患者，只有在其他可行的和行之有效的治疗方法失败的情况下，医师方可为患者提供RDN治疗。他说，ESC一贯认为该项技术仍需更多的进一步研究，ESC也将在SYMPLICITY HTN-3结果得到报告和出版后对其进行再次的评估。Valgimigli博士补充说，SYMPLICITY HTN-3研究的阴性结果无疑成为“一个令人关注的事件”，但是在下结论前还是需要有足够的耐心去等待进一步的数据分析。“SYMPLICITY HTN-3研究结果未达到预期指定的主要终点或许并不会改变目前ESC对该项技术的立场，首先一个最重要的原因也在于，结果没有出现与手术相关的安全性问题。第二，当数据完全公开后，ESC将会对新的结果做出正式的立场。”

Darrel Francis博士（伦敦帝国理工学院，英国）——Francis博士未参与过SYMPLICITY HTN-3研究以及其他任何RDN技术的相关研究，但是他对研究人员和临床人员基于劣质研究结果进行炒作的行为持有非常强烈的批判态度。因此他赞同Bakris博士在SYMPLICITY HTN-3研究中所表现出的严谨性，并对这一实施良好的试验表示了称赞。他认为SYMPLICITY HTN-3研究是一个少有的明智的在全球资源化商业监护下为患者的真正利益考虑的例子。在去年发表在heart上的文章中，Francis博士与第一作者James Howard博士（伦敦帝国理工学院）就患者诊室血压降低和24小时动态血压降低检测之间的差异进行了研究。研究组曾预测，RDN早期试验中所观察到的显著性血压降低结果一旦置于一项真正随机、双盲、有安慰治疗对照组的试验中时，其将不复存在。

如何适从？

Bakris博士认为RDN现在将进入一个“暂停”的阶段。在这一阶段中，不存在因为安全性问题引起的任何道德原因而取消该项技术，但他也指出，欧洲将会对指南进行重新的审视，而美国，即便手术可行（或不可行），付费人都不会支付一项有着阴性结果的手术。因此，这里确实留下了一个难题——你会对目前结果进行第二项研究以便一见分晓？如何做？因此在这一点上，确实有待讨论。但是目前，Bakris博士明确地指出，他将不会建议人们接受该手术，即便是那些符合入选SYMPLICITY HTN-3研究的“真正的药物治疗无效”的患者类型。

Stephen Worthley 博士（阿德莱德，澳大利亚）在最初听到有关该研究的阴性结果时认为其确实是引起了人们对RDN在高血压治疗中究竟该担任何种角色这一问题的思考，但如同其他人一样，他期待着完整数据的报告和出版以便更加全面地了解研究结果。Worthley 博士告诉heartwire，对很多人来说，降压幅度未达到最初观察性试验的相同结果或许并不惊讶，尽管安慰治疗效果被认为是造成这一阴性结果的明确原因，但是仍存在其他包括患者所在中心以往没有RDN手术经验而造成的技术、手术操作等方面问题的因素。Symplicity技术目前已在澳洲获批，但Worthley博士认为，在看到研究数据之前或是在指南更改之前他将不会改变临床实践。他认为数据将对指导治疗决策和未来试验的设计有着十分重要的意义。Worthley博士指出，目前有关RDN在高血压及其他疾病治疗中的角色仍有许多方面需要研究和了解，诸如SYMPLICITY HTN-3这样的研究是获取这些知识基础的中心途径。因为这样的研究将帮助医师在未来更好地了解哪些患者将是这一治疗方式最佳的人选。作为一项技术，RDN的发展还远未到达终点，但是，当前的有关研究确实是一个信号，告诉我们该技术还尚未达到使入选患者获益最大化的程度，因此Worthley博士也十分期待在数据公布后，能对其中细节进行回顾分析。