美国：利伐沙班在ACS领域审批道路崎岖

发布于:2014-01-21 16:16

FDA Review Suggests Rough Going for Rivaroxaban in ACS

马里兰州，盖瑟斯堡——上周四，美国FDA准备再次审议新型口服抗凝药物利伐沙班（Xarelto，拜耳医药/杨森制药）对急性冠脉综合征（ACS）的适应指证。

研究发起者向FDA提出，能否批准利伐沙班在一段时间内用于ACS患者以降低血栓性心血管事件的发生，并等待FDA的回答。

此刻，FDA的内部评审员非常谨慎地判读数据资料。ATLAS ACS TIMI51 临床研究纳入了15 000多名患者，FDA的科学人员和统计人员分析了此临床试验数据，对其证据力度稍显疑虑。

首先，没有其他试验证据支持ATLAS ACS的试验结果。其次，FDA评审员认为，尽管ATLAS ACS研究证实了利伐沙班降低死亡、急性心肌梗死及中风的风险，但是该试验的分析中包括了之前已排除的临床研究点的受试者，P值仅为0.032。

FDA在简短文件中指出，心血管及肾脏产品部（Division of Cardiovascular and Renal Products）通常这样建议研究主办方，如果一项单一临床试验，设计完善，执行严格，并且包括如ATLAS ACS研究的一个复合终点，如果p<0.01，那么就能通过药物审批。根据FDA的指导文件，审批监管标准也载明：依赖单一研究…几乎没有研究漏洞。

试验组每天给服2.5mg或5.0毫克的利伐沙班，一天两次，与对照组相比，Xa抑制剂使心血管死亡、MI或中风的风险降低了16%，这也是试验的主要研究终点。但是5mg组合并有出血增加的风险，利伐沙班的弊大于利。

限期使用

公司正在寻求批准利伐沙班在一定时间段内使用，可能是ACS后30天或90天内使用。临床数据显示，利伐沙班在30天内的作用明显。

FDA审查员认为这种假设合情合理，在ACS后的一段时间内，利伐沙班的利大于弊，但是若想让FDA批准许可，还存在问题。FDA的评审认为，ATLAS ACS试验的设计初衷并不在此，试验发起者也没有提供充分的分析证据，支持在一定时间段内应用的许可。

评审员指出，ATLAS ACS的试验目的是确定利伐沙班作用于哪些患者，药效相对持久稳定。有关使用时间段的分析肯定在试验结束后进行了一年多，这种事后归因分析适当限制了虚假结果误认为真实的可能性，不过选择这种分析即使不是不可能，也是很有问题的。

评审员还说，研究发起者甚至没有给出任何可能的生物机理，来解释为何利伐沙班在ACS后的一段时间内作用效果最明显。他们写道：如果在标签上标识了使用时间段，却给不出相应的理由。

二次尝试

据heartwire报道，2012年5月，FDA心血管及肾脏药品顾问委员会曾对利伐沙班应用于ACS患者的申请进行审核。那时，委员会以6：4（1人缺席）建议FDA否定了这一提案，即利伐沙班与阿司匹林联用，与阿司匹林、氯吡格雷联用，或与阿司匹林、噻氯匹定联用可降低ACS或不稳定型心绞痛患者血栓性心血管事件的风险。