在2014年美国心衰协会（HFSA）科学年会上， Marvin A Konstam博士(Tufts University, Boston, MA)表示PARADIGM-HF试验设计新颖，进行顺利，结果让人震惊。

Lynne Warner Stevenson博士(Brigham and Women's Hospital, Boston, MA)赞同表示该研究设计精妙，主要终点的效果很显著。

John GF Cleland博士(Harefield Hospital, Imperial College London, UK)称其是心力衰竭的里程碑。但对该试验的一些批评也是合理的。

以上三位心力衰竭领域领军人物都未参加该试验，但亲自参加该分会就PARADIGM-HF试验进行提问。PARADIGM-HF试验纳入NYHA分级2~3级的左心室射血分数（LVEF）降低性心衰患者，并对比依那普利与新药ARNI（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂）LCZ696在该类患者中的疗效性与安全性。

Heartwire 先前报道，与传统药物血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物依那普利相比，ARNI使主要终点中心血管死亡率或心力衰竭住院率及自身心血管死亡率下降20%，全因死亡率下降16%（3次试验P值均<0.001）。

在2014年欧洲心脏病学会上，出现对该试验不好的评论。那时仅仅知道试验结果很难给出实质性的批评。

一周后的HFSA会议上，很多问题都解决了，PARADIGM-HF试验结果引起人们的深思。有支持ARNI吗？随机分配患者能准确反映临床实践吗？更大的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂而非LCZ696本身更能使患者获益？一个试验就能改变指南建议吗？

ARNI能取代ACE抑制剂吗？

对PARADIGM-HF试验最大的疑问是，ACE抑制剂是治疗收缩性心力衰竭患者的主导药物，ARNI能替代ACE抑制剂吗？该试验仅随机分配成功完成单盲导入期的患者，导入期患者应用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）之后至少一个月状况趋于稳定后所有患者应用依那普利2周之后应用LCZ699 4周。10521例患者进入导入期，淘汰2000多例患者，主要原因是不能耐受两种药物中的一种，常因为低血压。最终随机分配8442例患者。

Konstam表示他们怎么知道真实世界中将发生什么？该研究没有显示未应用该药出现低血压的患者人数，在临床实践中，这样的患者不能纳入导入期。

伴随该试验的共同主要研究者Dr Milton Packer(University of Texas Southwestern, Dallas)公布的结果，讨论嘉宾Stevenson更深入的探究这些问题，“如果针对该试验导入期和随机分配期的所有不耐受患者分析，18%应用LCZ696的患者会被淘汰。”她表示这和未应用该药的患者比例差别不大。然而，我们要谨慎对待显著性阳性终点，把它体现在更多未参加该试验的患者（左心室射血分数降低性心力衰竭）中。该试验对比依那普利和LCZ696的耐受性是不可能的，如果研究人员要对比的话，必须在导入期随机分配该任务。

试验患者能代表临床实践吗？

该研究共同主要研究者John JV McMurray 医生表示该试验仅有12%的患者应用（CRT-D）或未应用（CRT-P）植入型心律转复除颤器进行心脏再同步化（CRT）起搏治疗。

一些批评人士认为起始阶段严格按照指南建议治疗的患者比例较低。

但是大部分患者NYHA分级为2级，McMurray表示2009年开始该试验，当时仅有2个大型临床试验应用CRT-D, 如COMPANION 和CARE-HF临床 试验。当时的指南建议是CRT仅应用在持续性低射血分数、NYHA 分级3级或有4种症状及广泛的QRS波群的患者中。但是他相信ICD的使用率可能低于指南建议，该试验中约15%的患者应用ICDs，1/3是CRT-D，与其他试验比例相似，映射了世界各地的临床实践。这似乎与该指南相悖。

相较于世界其他地区的设备使用率仅12%，北美患者应用设备的比例较大，54%的患者应用ICD。

Stevenson表示她不担心ICD对该试验的影响，因为它不影响住院获益，NYHA 分级3级患者猝死风险相对较低。

为什么应用依那普利10 mg 一天两次不是20 mg 一天两次？

McMurray解释应用依那普利10 mg一天两次的原因很简单，因为20 mg 一天两次很难达到。1987年CONSENSUS试验仅有127例患者应用依那普利，1991年SOLVD试验有1284例患者应用，这两项试验仅是安慰剂对照试验，显示任何ACE抑制剂都能改善转归。此外仅有CONSENSUS试验应用20 mg 一天两次目标剂量，仅有22%的患者达到滴定目标剂量；每日平均剂量为18.4 mg。

McMurray 表示SOLVD试验目标剂量是10 mg 一天两次，每日达到剂量是16.7 mg，依那普利试验中如SOLVD, V-HeFT 2 , OVERTURE（2002） 试验的目标剂量范围也未达到10 mg 一天两次。PARADIGM-HF试验中4000多例患者应用ACE抑制剂，每天的剂量为18.9 mg 或接近18.9 mg。

Packer表示在临床转归试验中，对于精心照料的患者，与最高剂量依那普利相比，LCZ696维持临床稳定性较长，效果较好。

其他人指出该试验肾素血管紧张素系统抑制的获益多于ARNI脑啡肽酶抑制剂。Packer指出PARADIGM-HF试验LCZ696 200 mg 一天两次释放320 mg缬沙坦。

现在很清楚了，因为该试验不仅对比了高低剂量ACE抑制剂与ARBs[ATLAS + HEAAL，共包括7000例患者],而且将高低剂量ACE抑制剂与ARB+ACE抑制剂[Val-HeFT 和 CHARM-Added，共超过7500例患者]进行比较。在加强肾素血管紧张素抑制作用的试验中，未发现PARADIGM-HF试验中死亡受益现象。

McMurray表示在协变量分析中，ARNI VS依那普利的主要终点平均收缩压下降（P<0.0001）不明显。

LCZ696可进入黄金时代吗？

Cleland表示他不想妄议指南委员会，但是该证据水平肯定是Ⅰ级。让他感兴趣的是在新指南中，ACE抑制剂的适应指证是什么。这些指证包含同组的患者吗？

Stevenson表示考虑到所有不能耐受该药或不符合入选标准的患者，她不相信ARNI现在能替代ACE抑制剂或ARBs， 她还表示LCZ696的出现使我们更加重视患者个人的反应。她不确定ACEI哪方面的作用对患者来说是最重要的，也不确定β受体阻滞剂哪方面的作用对患者来说是最重要的，也更不肯定LCZ696影响哪种激素或哪个部分对患者来说最重要。这些结果激励她们针对每个患者的反应开展新的研究，也激励她们用以患者为中心的方法解决最优化治疗遇到的挑战。Stevenson补充道，她认为LCZ696未达到Ⅰ级指证水平；这是很大的障碍。根据现有的结果他们可以认为是Ⅱa级指证。

Cleland 表示，8000例患者是很多的，但是不足以解决所有新药遇到的问题。还需要更多的临床试验。他补充到该试验是发病率和死亡率转归试验吗？或者在临床实践中他们应该做什么？一旦药物进入临床实践阶段就会了解更多治疗效果。

译自：http://www.medscape.com/viewarticle/832290

翻译：张娟

校对：周荣卫