一项二期试验结果显示，对于慢性缺血性心力衰竭患者，心内膜心肌注射基因编码的基质细胞衍生因子－1 (SDF-1)有减弱心室重塑的趋势。该研究于2015年6月8日先于European Heart Journal在线发表。虽然基因治疗并未达到主要有效终点，但该治疗可显著改善左室射血分数较低患者的功能。

Marc S. Penn, MD (the Summa Cardiovascular Institute,Akron, OH)博士表示，该研究结果支持大型试验的开展，确定心脏结构和功能获益是否会影响心力衰竭住院和死亡的临床终点。

该研究入组93例慢性心脏病患者，这些患者末次心肌梗死（MI）平均时间是10年以上，平均年龄65岁，大约89%为男性。所有患者接受稳定的以指南为基础的药物治疗，植入一枚植入式除颤器，LVEF≤40%，明尼苏达心力衰竭生活质量问卷(MLHFQ)评分>20，6分钟步行距离(6MWD)>400 m。随机分配16个中心的患者接受心内膜心肌注射15 mg(n = 32)或质粒SDF-1(n = 30)或安慰剂(n = 31)，试验中应用螺旋状溶栓导管。

三组患者基线特征匹配较好。均值LVEF为29%，左室收缩末期容积(LVESV)为154 mL，NTproBNP为1,120 pg/mL。

临床前的研究显示，趋化因子SDF-1可募集内源性干细胞，减少细胞程序性死亡，促进血管再生。在JVS-100治疗中，在无病毒DNA pSDF-1中进行编码，无病毒DNA pSDF-1在2周后可在局部组织上诱导表达。

Penn医师表示，几乎所有患者（96%）都接受了预先设定的注射，患者表现为耐受较好。所有患者短暂性肌钙蛋白I水平增加相似。介入治疗后1年4例患者发生心包积液，但得到治疗。之后传送过程出现血液动力学紊乱或心律失常。随访12个月期间，两组治疗组主要不良事件为3例死亡、8例心力衰竭住院、11例治疗型室性心动过速、及6例急性冠脉综合征（ACS）。

试验组和对照组改善相似

两个治疗组，4个月随访时复合主要终点（6MWD 和MLHFQ评分复合终点）较基线均有所改善(P ≤ 0.001)。安慰剂组复合终点评分改善程度相似 (P=0.89)。

12个月时，与对照组相比，应用30 mg SDF-1的患者LV功能有改善的趋势（delta LVEF -2% vs 1.5%;P=0.20）。

将LVEF程度分为低度(< 26%)、中度(26%-31%)和高度(≥ 32%)三级来分析患者心肌反应。12个月时，与对照组比，应用30 mg pSDF-1的LVEF低度患者LVEF增加。同时该组患者LVESV，心搏量及NTproBNP水平均有所改善（见表）。

表. 12个月30 mg SDF-1组和安慰剂组心力衰竭参数的差异

Post hoc分析结果显示老年糖尿病患者对pSDF-1的反应不亚于其他人群。

该研究作者表示：“用大量的靶基因替代干细胞进行心脏修复，该方法主要的依据来源于当前非常重要的一种假设，就是干细胞获益的主要机制是旁分泌效应。”

心脏功能较弱患者获益更多的原因

利用LVEF功能分析试验结果是根据早期动物试验数据得出的，动物试验结果显示，越晚期心功能障碍患者pSDF-1获益越多。此外，当前的结果显示患者功能改善是剂量依懒性，在12个月时 pSDF-1的表达相对较短。

对于心功能越弱反应越好的结论，作者解释到，先前研究显示SDF-1受体可在边界区慢性缺血性心肌细胞中表达，这样会减少收缩性。SDF-1短暂性过剩会抑制受体的表达，有助于恢复收缩性。而且，总体左室重塑可改善边界区的结构和功能。左室功能越紊乱的患者在压力下心肌衰弱量就越高；这是SDF-1超表达非常明显的反应。

研究者指出，值得注意的是，在别的研究中左室重塑的程度与2年心力衰竭住院和死亡减少有相关性。

该试验的安全性和心室重塑数据鼓励开展研究pSDF-1重复是否会带来更多的临床获益。

注射过程的安全性？

Eduardo Marbán, MD (Cedars-Sinai Medical Center ,Los Angeles, CA)博士对该研究患者耐受性较好表示怀疑，同时他对肌钙蛋白I的峰值也表示担忧，因为超过10%就会发生ACS。此外，研究中4例心包积液患者有可能是穿孔导致。另一个问题是注射量较大，可达到整个心室总量的10%，梗死边界区的40%。该研究的有效性是阴性；试验组仅应用1种剂量这种获益不具说服力，观察更多的亚组会发现这种效果并不真实。另外该研究应用螺旋状溶栓导管使观察效果变难。同时该研究的平移治疗潜力也不是很明朗。

译自：http://www.tctmd.com/show.aspx?id=129614

原文标题：Catheter-Delivered Gene Therapy Yields Positive Signal in Advanced Heart Failure

翻译：Ada