广东省人民医院 广东省心血管病研究所 陈纪言

      自Gruentzig医生于 1977年成功进行第一例经皮冠脉介入治疗以来, 介入性心脏病学发展迅速，业已成为心脏病学里的重要分支学科。由于经验的积累、技术的提高、器械的改进，PCI与过去相比更有效、更安全，扩大了PCI的适应证，使更多病人从中获益。药物支架的问世使PCI的疗效大为提高，近年由于基础研究、分子生物学研究、影像学等对介入性心脏病的影响，使介入性心脏病学以前所未有的速度发展，本文对其中的一些重大发展进行回顾。
 
一、再狭窄与药物洗脱支架

      一直以来，再狭窄是影响PCI疗效的最主要问题，随着药物洗脱支架(drug eluting stent, DES)的问世，再狭窄的问题得到彻底的解决。DES 利用支架的包被物质作为载体，携带一定浓度的具有防止内膜增生作用的药物，并使其缓慢、稳定的释放，可达到预防再狭窄的目的，同时取得最佳的局部治疗效果又不引起全身的药物毒性反应。DES对抗了导致再狭窄的两个主要机理：支架本身对抗血管弹性回缩，而支架所带的药物使细胞分裂停止或阻滞，对抗了过度的内膜增生。

      多项临床大规模多中心试验结果表明雷帕霉素药物包被支架和紫杉醇药物包被支架有明显降低再狭窄的作用，二分法再狭窄率为0~8.6%，平均在5%左右，靶病变血运重建率为2.4%~4.9%，与普通裸支架（bare metal stent，BMS）比较降低60%~80%，临床注册研究也得出类似结果。短期观察发现DES与BMS的安全性相似，DES通过降低再狭窄而显著降低MACE。长达5年的随访结果显示DES抗再狭窄作用是持久的。

      研究结果显示DES对再狭窄高危者如糖尿病、小血管病变和长病变均有效，尤其值得注意的是，对于一些传统冠脉旁路移植手术适应证的病人，DES也获得良好疗效：左主干病变再狭窄率为8%，三支血管病变MACE发生率为14%，结果与冠脉旁路移植手术（13%）非常相似。ARTS-II 研究比较DES与ARTS-I研究的外科组和PCI组的疗效，虽然DES组平均有 3.2个病变、 应用了3.7枚73 mm长的支架 (相对应的 ARTS-I为48mm), 无事件生存率高达89.5%，较ARTS-I研究的外科组和BMS组高。受此鼓舞，一些对比外科与DES在三支血管病变和左主干病变的研究正在进行中（SYNTAX、FREEDOM、COMBAT试验)，可以预料，DES的问世将会明显改善PCI的疗效，扩大其适应证。

      去年公布的BASKET临床研究的结果引发了有关第一代药物支架晚期血栓事件问题的热烈讨论。在这项随访时间长达18个月的试验中，接受DES治疗的患者虽然在靶病变血运重建上要明显低于BMS患者，但是接受DES治疗的患者在心源性死亡/心梗联合事件上却有增高的趋势（8.4% vs. 7.5%），而支架血栓事件是导致患者支架植入术后发生心源性死亡或心梗事件的主要原因，这项临床研究提示DES有可能会增加患者术后发生支架血栓事件的风险。随后有关DES的荟萃分析结果使人们对于第一代DES晚期支架血栓的问题产生了更大的关注。该研究共汇集了8项有关DES的临床试验，根据这些研究的最新随访结果系统评价了临床支架血栓相关事件（如死亡和Q波心梗）的情况，平均随访时间长达3年，最终的分析结果显示：接受DES治疗患者死亡或Q波心梗的发生率要高于BMS患者（DES vs. BMS: 6.3% vs.3.9%; PES vs. BMS: 2.6% vs.2.3%）。Camenzind教授在评论这项荟萃分析时认为：接受第一代药物支架治疗的患者可能会有较高的临床血栓事件发生率，因此目前应对第一代药物支架持慎重态度。针对晚期支架内血栓问题，提出了一些对策，如延长使用双重抗血小板药物、支架贴壁良好、分叉病变对吻后扩张及更为严格掌握适应证等，但这些措施并不可能完全解决迟发支架血栓形成问题，期待着新一代DES在保持第一代支架的有效性同时，能提高安全性。

      Conor 支架通过双面激光微孔技术改进支架带药平台，可使支架的向血管壁侧和向血管腔侧携带不同的药物、使用不同的载体控制药物释放速度，发挥不同的作用：向血管壁侧使用抗增生药物，而向血管腔侧使用抗凝药物或促进内皮化药物， 从而达到理想效果。Conor 还可以作为载体把药物带到局部，如带进胰岛素改善局部代谢等。Yukon 支架的表面不光滑，可带不同剂量药物，术中由医生根据病人或病变不同情况决定使用不同剂量的药物。

      在过去两年较为引人瞩目的新一代支架是内皮祖细胞（Endothelial progenitor cell，EPC）捕捉支架，其原理是在支架表面涂上抗CD34单克隆抗体，通过与内皮祖细胞表面CD34抗原结合而将其捕捉, 动物试验结果表明支架植入后24小时即可产生完全内皮化。初步的临床研究结果显示安全性良好，但后期丢失较大（0.6~0.8mm）。

      基因比如c-myc的上调，调节细胞的分裂，导致了细胞的增殖。反义寡核苷酸可以阻断平滑肌细胞的生长周期的关键阶段。对细胞原癌基因的抑制，在体外实验可抑制平滑肌细胞的增殖，在体内可减少内膜的增生。c-myc反义寡核苷酸还有抑制炎症和抑制细胞外基质产生的作用。一氧化氮支架、生物可降解支架尚在研究中。

二 、慢性完全闭塞性病变的介入治疗

      慢性完全闭塞性病变（CTO）的介入治疗是PCI最后一个尚未攻克的堡垒， CTO再血管化会给病人带来5年生存率提高的好处。目前的成功率仍偏低，向何处突破尚有争议：日本医生通过各种硬导丝和高超的技术，使CTO的成功率达到90%，而欧美的医生试图通过高科技突破，孰优孰劣未见分晓。正在进行临床研究的CTO高科技设备包括激光导丝、激光导向导丝（Frontrunner）、钝性扩张器等，但至今还没有看到突破的希望。目前还有多项的实验研究正在进行中，试图寻求新的突破方向。胶原蛋白酶可使斑块纤维成分被分解，但对血管弹力层不产生影响。其它一些器械还在试验过程中，如利用声能或压电晶体产生的高频振荡的机械作用把斑块碎裂成微粒，而不影响软组织。磁导航系统及其它的三维导航系统、新的冠脉内成像技术如OCT正在研究中，理论上准确的导航指导足够硬的导丝行走在血管腔中即可完成CTO的手术，目前离理想的智能化的CTO设备还很远，硬导丝和高超的技术，结合血管内超声及超高速CT，是暂时最有效的方法。

三、不稳定性斑块的检测及干预

      不稳定性斑块是介入性心脏病学医生关注的重点之一。随着一些新的影像学技术在临床上应用，尤其是有创性影像技术的应用，如血管内超声、OCT、血管镜、温度检测、脉搏波图及虚拟组织学检查，不稳定性斑块的检测基本上成为可能，但由于其有创性而难以有很大的临床实际用途，目前更多局限在研究用途上。

      MRI、多层螺旋CT等无创检查对不稳定性斑块检测有一定帮助，但受很多因素干扰，冠脉钙化、血管扭曲和远端血管病变均可影响结果的判断，目前对不稳定性斑块检测的特异性和敏感性在70%~75%。

      目前对临床医生来说也许最困难之处在于何时才需要进行不稳定性斑块检测？生化及炎症标志物的意义？影像学检查结果是否需结合生化及炎症标志物结果进行判断？这些结果对预后的影响有多大？一旦发现不稳定性斑块要如何进行处理？药物治疗还是介入治疗？这些问题有待进一步研究。在获得明确答案之前，PCI仍然仅适合于影响血流的严重冠脉病变。

四、干细胞移植

      干细胞移植是近年研究热点。肌母细胞及其他骨髓干细胞移植后心功能获得改善已见诸报道，但很多问题仍然没有解决：移植细胞与自体心肌细胞接头能否进行机械和电学的耦联？微环境诱导的定向分化是否完全？移植细胞的存活时间及是否易于调亡？对心功能的改善是暂时的还是长期的？是否会出现恶性心律失常？

      对于干细胞移植治疗急性心肌梗死或心功能不全，目前还没有肯定有效的方法学，还没有肯定何种干细胞最有效，虽然对其前景满怀希望，但现阶段应进行更多的基础研究。