阜外心血管病医院 陈纪林

      2006年，在冠心病介入治疗领域中最引人瞩目的学术进展是药物洗脱支架（DES）的广泛应用，其适应证已从Single De Novo 病变扩展到真实世界(Real world)。2006年ACC会议上公布了在ST段抬高急性心肌梗死（AMI）中应用DES的两个多中心随机对照试验（TYPHOON & PASSION）结果。在TYPHOON试验中入选条件比较严格，入选条件中不包括左冠状动脉主干病变、分叉病变、开口病变、严重多支病变和血栓量较大的病变以及病变长度大于30mm的病变，其1年随访的结果显示雷帕霉素DES（Cyhper）在降低靶病变重建率（TLR）、靶血管重建率（TVR）和心脏事件发生率（MACE）方面均明显优于金属裸支架（BMS）,但死亡和再梗死发生率两组之间无显著性差异。在PASSION试验中对于入选条件未作硬性规定，结果显示紫杉醇DES（TAXUS）在死亡率、再发心梗以及再狭窄发生率方面均不优于BMS，以上两个大规模多中心随机对照研究结果显示对于ST段抬高AMI选择性使用DES是比较合理的思路。例如对于左冠状动脉主干病变，前降支近端病变伴有良好的左心功能，弥漫性小血管病变，特别是合并糖尿病时可考虑使用DES；若为局限性病变特别是血管直径≥3.5mm，或犯罪血管病变血栓量较大时，或犯罪血管病变过度弯曲、钙化以及年龄大于80岁的患者宜选择BMS。

      在慢性完全闭塞性病变（CTO）的介入治疗方面，应用DES已显示出明显优于BMS的临床效果，其中最重要的前瞻性随机对照研究PRISON Ⅱ 入选了200例CTO患者，Cypher DES和BMS 各100例，6个月随访结果显示支架内再狭窄在DES组为7％，在BMS组为36％（P<0.001），TLR分别是4％和19％（P <0.001）。在前瞻性非随机研究中最大样本量的报道来自于意大利，该研究对比了120例应用Cypher DES 和 259例应用BMS治疗CTO 的临床疗效，6个月随访结果显示主要心脏事件发生率和支架内再狭窄发生率在DES组和BMS组分别为16.4%与 35.1％（P <0.001）和9.2％与33.3％（P<0.001）。此外，不少单中心回顾性研究亦显示出DES明显优于BMS的临床疗效。因此，对于CTO病变首选DES已基本达成共识。

      有不少报道在支架内再狭窄的治疗中，DES的临床疗效明显优于单纯球囊扩张和冠脉内放射治疗。在SISR前瞻性随机对照研究中入选384例支架内再狭窄患者，其中2/3患者接受Cypher DES，1/3患者选择了冠脉内放射治疗，9个月结果显示靶血管失败率（TVF）前者为12.4%，后者为21.6％（P <0.001）。TAXUS V ISR 随机对照研究入选了396例患者，随机分为紫杉醇DES 和放射治疗组，9个月临床和造影随访结果显示心脏事件发生率和再狭窄率在DES 组和冠脉内放射治疗组分别为11.5％与20.1％（P＝0.02）和14.5％与31.2％（P <0.001）。Kastrati等报道了300例支架内再狭窄患者随机分为Cypher DES组，紫杉醇DES组和单纯球囊扩张组，造影随访时间为6～8个月，结果显示单纯球囊扩张组再狭窄发生率为44.6%， Cypher DES组为14.3％（与球囊扩张组比P <0.001），紫杉醇DES组为27.1％（与球囊扩张组比P <0.001），1年随访结果显示3组间在死亡率和心肌梗死发生率方面无明显差异，但TLR在球囊扩张组为37％，Cypher DES 组为8.0％（与球囊扩张组比较P <0.001），紫杉醇DES组为19％（与球囊扩张组比较P =0.02）。以上资料提示在治疗金属裸支架再狭窄方面DES较冠脉内放射治疗和球囊扩张治疗有更优秀的临床疗效，目前已将应用DES治疗金属裸支架内再狭窄列为Ⅰa类适应证。

      关于分叉病变的介入治疗策略，比较一致的意见是主支置入DES分支行球囊扩张，必要时再置入DES。TULIPE前瞻性多中心注册研究入选185例分叉病变，治疗策略为应用DES，置入方法采用必要时T-Stenting （provisional T-stenting），7个月随访结果显示TLR为15.88％，最后的结论是应用DES采用必要时T-stenting＋最终对吻球囊扩张的方法治疗分叉病变是安全和有效的。阜外心血管病医院报道了114例分叉病变应用双DES治疗的临床疗效，入选标准按分型标准，I型即分支开口有严重狭窄（>50％）者，再加上分支开口直径≥2.5mm方可入选。9个月随访资料显示DES再狭窄率为17.4％，主支和分支再狭窄率均为10.9％，心脏事件发生率为7.14％。

      以上资料提示如果适应证选择恰当特别是当分支开口严重狭窄且开口直径大于2.5mm时，应用双DES治疗此类分叉病变有良好的临床疗效，但考虑到置入双DES需要有丰富的介入操作的经验和技巧，同时究竟采用哪一种置入技术最佳目前尚无定论（T-stenting，改良T－stenting，Crush，mini Crush，改良Y-stenting，Kissing stent，Culotte），故应用双DES治疗分叉病变目前并不推崇，2006年美国介入相关指南中仍将Crush技术列为Ⅱb类，根据我们的经验采用主支置入DES，分支球囊扩张，必要时分支置入DES应作为分叉病变的常规治疗策略。仅少部分患者分支口径>2.5mm且严重狭窄时，可直接采用双DES置入方法。

      2006年在冠心病介入治疗领域中最轰动的学术动态是有关DES安全性的讨论。起因源于2006年ESC会议上两篇重要的发言。第一篇题为“从荟萃分析看DES的安全性”，第二篇题为“DES对比BMS：以循证医学为基础选择病人——BASKET 18个月随访”。第一篇研究中分析了多项有关Cypher DES和TAXUS DES的随机对照临床试验，平均随访时间4年，结果显示随访期间Cypher DES组死亡和Q波性心肌梗死的发生率明显高于BMS组，分别为6.3％与3.9％（P =0.03）,而TAXUS DES组死亡和Q波性心肌梗死的发生率也略高于BMS组分别为2.6％vs.2.3％（P＝0.68）。但未达到统计学差异。在BASKET临床研究中入选了826例随机接受不同种类的支架治疗的患者，临床随访18个月，结果显示在死亡和心肌梗死方面Cypher DES组略高于BMS组（8.4％vs.7.5％，P =0.68）,未达到统计学显著性差异，而两组的主要心血管事件发生率亦无统计学差异（15.8％与18.9％，P＝0.26）。这两篇报告均显示若以死亡和心肌梗死为终点事件则DES的临床疗效劣于BMS，提示盲目地应用DES替代BMS是不可取的。针对ESC会议上提出的有关DES安全性问题，Dr. Martin Leon 在美国TCT会议上公布了由原始资料汇总的所有前瞻性随机对照临床试验的统计资料（RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS和TAXUS-Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ），结果显示在血管条件为2.5～3.5mm口径，病变长度≤30mm和血管条件为2.25～4.0mm，病变长度<46mm的原发病变情况下，分别置入Cypher DES和 TAXUS DES, 与其对照的裸支架（BMS）相比，无论在支架内血栓形成发生率和死亡率以及心肌梗死发生率方面均未显示出统计学上的差异，提示DES的安全性仍是可以信赖的。然而在进一步分析晚期血栓形成发生率方面，Cypher DES从第二年开始到第四年每年有0.2％增长率，TAXUS DES 每年有0.15％增长率，是否第四年后还会有晚期血栓形成的可能目前尚不可知，需要继续随访。阜外心血管病医院报道了6,424例接受DES治疗的随访资料，该资料为全球单中心最大样本量的真实世界的注册研究，其中使用Cypher DES 2,927例，使用TAXUS DES 1,547例，使用国产雷帕霉素DES（Firebird）1950例，完成1年随访4,556例，完成2年随访的1,807例。急性、亚急性血栓形成发生率为0.54％（35/6,424），其中Cypher DES为0.48％，TAXUS DES为 0.65%， Firebird DES为 0.67%,3种DES之间比较在急性和亚急性血栓形成发生率方面无显著性差异。 晚期血栓发生率第一年为0.66％（30/4,556），其中Cypher DES 、TAXUS DES、Firebird DES 分别为0.60％，0.93％和0.50％。3种DES之间比较无显著性差异。在随访2年的1,660例中，晚期血栓发生率为0.84％（14/1,660），Cypher DES,TAXUS DES各为0.77％和0.95％，晚期血栓第二年增长率在Cypher DES和TAXUS DES分别为0.17％和0.02％。根据阜外心血管病医院的上述资料报道在加强抗血小板治疗情况下，冠心病真实世界中第一代DES的血栓形成发生率仍在可接受的范围内，在晚期血栓形成方面，每年有小幅度增加的趋势，需引起高度重视。故从晚期血栓形成的发生率方面判断DES的长期安全问题目前仍留有一些悬念。因此，为了安全起见2006年底美国AHA、ACC、TCT以及美国外科学院和美国牙科学会等5个学会发表联合文告指出，对于DES患者过早停用抗血小板药物是导致晚期血栓形成的最主要原因之一，由此发生的死亡率达20～45％，因此建议阿司匹林和氯吡格雷联合应用至少12个月，如果12个月内做外科手术的患者宜选择BMS，或择期手术推迟到一个妥善的抗血小板治疗疗程结束之后如果需要暂时停药，应尽快重新开始治疗。特别应该指出的是在决定给患者DES治疗前，一定要调查清楚患者是否能长期联合服用阿司匹林和氯吡格雷，否则应选择BMS治疗。

      总而言之，从目前循证医学所提供的证据看，在强化抗血小板治疗的情况下DES仍是安全的，由于在降低支架内再狭窄和改善患者临床症状方面DES明显优于BMS已是不争的事实。因此从整体角度来讲，DES的临床疗效已超越BMS，今后的研究方向不应是倒退到BMS时代，而是应该在保持DES再狭窄发生率低的良好临床疗效基础上，致力于解决第一代DES存在的问题，这才是正确的思路。在减少晚期血栓形成方面，研发生物相容性极佳的Polymer的DES或生产可降解Polymer的DES或无Polymer的DES应成为方向，尝试将雷帕霉素或紫杉醇药物与促进内皮愈合的药物相结合或与抗炎症药物和/或与抗血小板药物相结合的DES也是今后研究的领域。在BMS方面研发新型材料和新型构型并且配以优良的涂层技术作为DES的补充也将会在介入治疗中占有一席之地。