Phase 1试验结果显示，PZ-128通过抑制蛋白酶激活受体-1 (PAR-1)可减少经皮冠状动脉介入治疗（PCI）血栓形成风险。该研究于2015年12月17日发表在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology上。

该试验入组31例冠状动脉疾病（CAD）病史或存在多种CAD危险因素的患者。所有患者在1 h~2 h内连续灌注4次PZ-128，剂量范围是0.01 mg/kg~2 mg/kg。

接受1 mg/kg~2 mg/kg PZ-128 30 min~6 h后，80%~100%的患者出现PAR-1兴奋剂SFLLRN 刺激的血小板聚集抑制。接受0.3 mg/kg的患者比例为20%~40%，接受0.5 mg/kg的患者比例为40%~ 60%。

对于联合阿司匹林的亚组患者，0.5mg/kg~1 mg/kg PZ-128在6 h后95%~100%的患者出现抑制作用，30 min~2 h 达到65%~100%。对于抑制作用的可逆性，研究者表示50% 接受0.5 mg/kg的患者在24h血小板聚集可恢复正常，所有患者在8 d全部恢复。

试验中该药对出血、凝聚或心率的不良影响并不显著。然而，接受剂量高于0.5 mg/kg的患者出现皮肤一过性刺痛感或麻木；接受剂量1 mg/kg~2mg/kg的患者出现过敏反应，而剂量低于0.5 mg/kg时这些反应消失。

Athan Kuliopulos (Tufts MedicalCenter, Boston, MA)表示，该药可在30 min见效，目前口服抗凝药一般在2 h之内起效。初步研究结果显示，PAR-1可快速完成阻塞，至少持续6 h，而第二天PAR-1的功能就开始恢复。

首次人体试验

该研究是PZ-128抑制PAR-1获益的首次人体试验，它已经被发现可预防PCI急性血栓形成并发症。当前，PAR-1抑制药物vorapaxar (Zontivity, Merck Sharpe & Dohme)可用于外周动脉疾病或心肌梗死（MI）病史患者，尚未批准用于心脏手术，因为它会显著增加出血风险，也就是目前尚无药物批准用于急性事件PAR-1的抑制。该试验旨在评估不同剂量的PZ-128的安全性和耐受性。

该研究入组患者年龄为43岁~74岁（平均年龄57岁），59%为男性，50%为白种人，47%为黑种人，3%为其他种族。22%为CAD患者，100%患者存在多种冠心病风险因素，比如吸烟、糖尿病、高血压。

接受 0.01 mg/kg、0.03 mg/kg、0.1 mg/kg PZ-128的患者数量均为3例，接受0.5 mg/kg和2 mg/kg的患者数量均为6例，7例患者接受1 mg/kg；所有患者同时接受CAD治疗，66%患者接受降压药，63%接受阿司匹林，56%接受他汀或其他降脂药物。基线、用药后30 min、1 h、2 h 6 h 及24 h分别进行测量，7 d和10 d后开始随访。

三联治疗？

PZ-128剂量在0.01 mg/kg~0.1mg/kg间对血小板聚集无影响。然而，≥0.5 mg/kg可产生剂量依赖性抑制作用。在忽略同用阿司匹林治疗时，1 mg/kg组在用药后30 min~6 h期间80%~100%的患者开始出现抑制作用；2 mg/kg组在用药1 h~2 h期间96%~98%的患者开始出现抑制作用，该组血小板聚集恢复也最快。

PZ-128仅对PAR-1起抑制作用，对于其他血小板激动剂引起的聚集无显著影响。药物代谢动力学分析显示该药在20 h时在血浆中消失，尿液中存在少量或没有。多中心PZ-128 2期研究正处在规划阶段。将入组600例 PCI和/或急性冠脉综合征（ACS）患者，患者将接受PZ-128或安慰剂。

与双联抗血小板治疗不同的是，这是三联治疗，即PZ-128、阿司匹林和P2Y12抑制剂，因为其他药物对PAR-1影响并不显著。该研究提供了一种前所未有的抗血小板聚集策略，很让人兴奋。

译自： http://www.medscape.com/viewarticle/856301

原文标题： PZ-128: Novel Antiplatelet Agent May Provide Rapid, Reversible PAR-1 Inhibition During PCI

翻译：Ada