细数NOACs抗凝与出血那点事儿

发布于:2016-08-02 13:49

  随着近年来多款被认为可替代华法林的新型口服抗凝剂（NOACs）在美国市场的推出，临床上也出现了对这些NOACs的比较，这些新药包括2010年获得FDA批准的dabigatran、2011年获准的rivaroxaban、2012获准的apixaban以及2015获批的edoxaban。其中，dabigatran为直接凝血酶抑制剂，Rivaroxaban, apixaban和edoxaban都是Xa因子抑制剂，NOACs最引人瞩目的是对血栓的预防与治疗作用。

  NOACs相对华法林的主要药理优势在于它的维生素K拮抗剂，其具有快速起效/抵消作用、更少的药物相互作用和可预测的药代动力学特点。华法林的治疗窗相对较窄，且受到许多因素的影响，例如减肥，因此接受华法林治疗的患者需要定期进行凝血酶时间监测。NOACs一般无需常规实验室检测，除那些可能因入选抗凝诊所接受华法林转换治疗，或者是接受围术期管理的患者。

  许多相关临床试验已证实这些NOACs在房颤合并卒中的预防和治疗以及静脉血栓栓塞二级预防方面的有效性及安全性至少不劣于华法林。但是，这种抗凝治疗新类型在临床实践中的应用发展却比预期要缓慢，其影响因素包括以下几点：无实验室监测的服药依从性、剂量的不确定性（包括肾功能损伤或超重）以及较华法林昂贵的价格等。

NOACs的比较

  有关哪种抗凝更好的讨论是近年来许多学术大会的重点题目，2013年的荟萃分析研究对NOACs与华法林的安全性及有效性进行比较，结果显示NOACs可降低出血性卒中（51%）、全因死亡（10%）和颅内出血（52%），但是相较华法林却增加25%的胃肠道（GI）出血，NOACs在降低缺血性卒中方面至少不劣于华法林。

研究人员指出，如果仅从现有临床试验的表面数据看，或许某一药物会显示某方面的优势，如表1。但是，他们同时也指出，“临床医师都在寻找理想的抗凝药物，但是，如果试图找到一种理想的口服抗凝制剂，那么结果无疑是令人失望的，因为这样的药物并不存在”。

表1 NOACs相关对比数据

NOACs的尚存疑问

  使用意向治疗或per protocol方法下的所有NOACs都显示出同等或优于华法林的结果，相较华法林，所有NOACs显著降低出血性卒中发生率。因此，各新型口服抗凝剂在这些方面的数据并无差异。

  NOACs中，仅dabigatran在预防缺血性脑卒中方面显示出优于华法林。然而，其相关研究，如RE-LY试验是唯一非盲使用华法林的研究。SPORTIF III 和V试验显示，华法林使用盲组结果优于非盲组。由此看来，研究人员认为，dabigatran是否优于非盲华法林组仍需实践解答。

  Apixaban 和edoxaban在试验中显示，其较华法林在大出血发生率方面更安全，rivaroxaban 和dabigatran相较华法林在大出血发生率方面无差异。但是，ARISTOTLE 和ENGAGE AF-TIMI 48试验中在停止服用研究药物2到3天内，发生1例出血事件。这些结果令人思考，apixaban和edoxaban是否真的更加安全，以及又该如何衡量出血事件的差异。

  相较华法林，Apixaban显著降低全因死亡，所有NOACs降低10%的全因死亡。前者相关的ARISTOTLE研究较其他研究多观察了4000例患者。研究人员因此提出，dabigatran、rivaroxaban和edoxaban是也否应开展更大人群样本量的研究来达到统计学显著性。

增加出血始终是新药的"梗"

  无论是用哪种药物，目前的临床实践和研究都开始关注口服抗凝剂和抗栓药物在降低患者出血风险方面的表现。尽管新型药物在一些方面优于华法林，例如更有效地预防凝血，但同时也有我们不愿看到的出血增加。相较华法林，NOACs最常见的出血并发症是胃肠道（GI）出血。Ruff荟萃分析研究结果就显示，GI出血发生率方面，华法林获益大于NOACs。

  不论大出血还是轻微出血，都是临床面对的棘手问题，因为患者因此需要停止治疗，不仅是抗栓治疗，还有可能是ACE抑制剂、他汀以及其他所有救命治疗策略的终止，出血本身似乎已成为介入医师需要去面对的终极问题。这些临床上两难的情况再次提示，针对那些房颤或需要口服抗凝制剂治疗同时需要进行PCI手术的患者，出血是必须考虑的重要因素。

  此外，NOACs的不利还在于一些药物需要特殊的管理（例如大剂量：rivaroxaban 20 mg；或一天两次服药），NOACs不能用于严重肾功能不全患者，大多数NOACs对中度肾功能不全患者没有明确的服用剂量。

  以下是近年来NOACs用于房颤需行PCI患者进行的临床试验的总结。其中显示了每一项试验的安全性及出血主要结果，见表2

表2 NOACs临床试验安全性与出血结果汇总