北京安贞医院 周玉杰 曹政

ESC “Firestorm”引发—“支架血栓风暴”

      在2006年9月的巴塞罗那ESC/WCC会议中所公布的两项有关药物支架（DES）的荟萃分析使得药物支架的安全性问题成为人们所关注的焦点。

      在引发“支架血栓风暴”的第一项荟萃研究中，来自瑞典的Edoardo Camenzind教授汇总分析了多项早期进行的有关Cypher和Taxus支架临床试验的结果，其中有关SES的临床研究包括RAVEL、 SIRIUS、 E-SIRIUS 和C-SIRIUS临床试验；有关PES的临床研究包括TAXUS II、 IV、 V 和 VI等4项临床试验。其中包括878例接受SES治疗的患者和1,685例接受PES治疗的患者，研究均以最新的临床随访数据为准，平均随访时间长达4年，主要的观察终点为冠脉支架术后患者发生死亡或Q波心梗的情况，并分别与相应研究中接受裸金属支架治疗的患者进行对比，以评价第一代药物支架的长期应用效果。最终结果显示：随访期间接受SES治疗的患者死亡或Q波心梗的发生率为6.3%，高于接受BMS治疗的患者（3.9%，P=0.03），而接受PES治疗患者死亡或Q波心梗的发生率相比于接受BMS治疗的患者也有增高的趋势（2.6%vs2.3%,P=0.68）。因此，Camenzind教授认为接受第一代药物支架治疗的患者术后发生死亡和Q波心梗的风险要高于金属裸支架。
     
      在公布的第二项荟萃研究中，瑞典的Alain Nordmann教授通过汇总分析所有有关第一代药物支架的随机对照研究的结果，终点观察了接受DES和BMS患者术后发生心源性和非心源性死亡的情况。最终结果提示：DES有可能会增加非心源性死亡的发生率，其中在接受DES治疗的患者中已经证实的非心源性死亡共有36例，其中15例死于癌症。Nordmann教授推测DES患者癌症发生率的增高可能与DES造成免疫系统紊乱有关。

       此外，BASKET-LATE临床研究的结果进一步增加了人们对于DES晚期支架血栓问题的忧虑。该研究比较了接受DES（包括Cypher及Taxus支架患者（n=499））与BMS患者（n=244）在停用氯吡格雷（术后服用时间为6个月）后1年期间发生心源性死亡和心肌梗死的情况，结果发现DES治疗患者在停用氯吡格雷后1年期间死亡和心梗联合事件的发生率要高于接受BMS的患者（4.9% vs 1.3%, P=0.01）；支架血栓相关事件（定义为造影证实的支架血栓及心源性死亡、处理血管供血区域的心肌梗死）的发生率在DES组患者也表现出了增高的趋势（2.6%vs1.3%,P＝0.23）。
加拿大的Yusuf教授在ESC/WCC 2006会议中评论这些研究的结果时认为：由于药物洗脱支架的临床应用时间相对较短，所以有关药物洗脱支架长期安全性和有效性的数据还比较缺乏。从上述公布的结果来看，相比于BMS，DES甚至有增加晚期支架血栓和非心源性死亡发生的风险，因此药物支架长期应用的安全性遭到了质疑。

      这些结果在ESC 2006会议上公布后立刻引起了心血管界很大的震动，使得许多临床医生对于如何选择支架这一问题感到了困惑。同时大众媒体也纷纷报道了这一消息，不仅在已经接受了DES治疗的患者中造成了恐慌，而且极大地影响到了DES的临床应用情况。 据统计，在美国和欧洲药物支架的使用比例在短期内降低了4～5％左右，特别是在瑞典，这些结果公布后DES的使用数量下降了50％；在我国也有同样的问题，甚至出现患者拒绝选用DES治疗的情况。就此，美国FDA于ESC会后不久专门针对DES血栓问题发表了声明，认为目前还需要更多、更严谨的临床资料来评价DES的支架血栓问题，同时表示FDA将继续监测DES的临床效果。

TCT“Crossfire”—“交叉火力”

      正当人们对于DES安全性问题持广泛怀疑态度时，2006年TCT会议如期在华盛顿召开，DES支架血栓问题立刻成为了本届TCT会议讨论的热点。在本届会议中，多名国际心血管界的知名专家就DES的支架血栓问题展开了深入的讨论。

      美国哥伦比亚大学的Gregg W. Stone教授和Martin B. Leon教授分析了参考血管直径为2.5～3.5mm、病变长度小于30mm的冠脉单支原发病变患者接受DES治疗的临床效果，这项荟萃分析同样是基于以下几项有关Cypher支架和Taxus支架4年随访研究的数据：其中用于评价Cypher支架的临床试验包括RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS 和 C-SIRIUS等4项独立的临床研究；而用于评价Taxus支架的临床研究包括TAXUS I，TAXUS II, TAXUS IV, TAXUS V and TAXUS VI等5项研究。与Camenzind教授所进行的分析不同的是该研究是建立在病人水平上的资料分析且临床随访时间一致，同时Stone教授对于支架血栓的定义作了比较详细的阐述：1.肯定性支架血栓：经冠脉造影证实存在导致血流受阻的血栓形成；2.可能性支架血栓：患者发生心源性猝死或支架置入血管相关区域的心肌梗死，但未经冠脉造影证实；3.不能除外性支架血栓：患者发生不能用非心源性死亡解释的猝死。同时根据支架血栓发生的时间可将支架血栓分为3类：1.冠脉支架置入后24小时内发生的血栓称为急性支架血栓（Acute ST）；2.冠脉支架术后24小时到30天内发生的血栓称作亚急性支架血栓（SAT），前述两种血栓也统称为早期血栓（Early ST）；3.发生在术后30天到360天的血栓称为晚期支架血栓（Late ST），而在360天后发生的血栓称为极晚期支架血栓（VLST）。
Stone教授采用这种支架血栓的新定义进行了细致的统计学分析，最终获得了以下结果：

（一）Cypher支架的结果

       Cypher支架在分析所主要观察的几项不良事件上与金属裸支架的发生率相当，Cypher支架和金属裸支架在支架血栓（10例vs5例, P＝0.20）、心肌梗死（55例 vs.53例，P＝0.86）、心源性死亡（29例 vs22例，P＝0.32）、非心源性死亡（28例 vs22例，P＝0.40）以及全因死亡（57例 vs44例，P＝0.19）等不良事件上的发生率均没有存在明显的差异。
在以死亡和Q波心梗作为联合终点的比较中，Cypher支架的表现与金属裸支架相当（70例 vs53例，P＝0.12）；同样如果以心源性死亡和心梗联合事件作为评价指标时，Cypher支架也与金属裸支架相当（75例 vs69例，P＝0.63）。

（二）Taxus支架的结果

      Taxus支架对比金属裸支架在4年随访期间支架血栓事件上的发生率并没有明显的差别（20例 vs.14例，P = 0.29)，同样在心肌梗死（110例 vs. 104例，P =0.64)、心源性死亡（36例 vs.42例，P＝0.52）、非心源性死亡（50例 vs.50例，P＝0.96）以及全因死亡（86例 vs.92例，P＝0.70）等不良事件上的发生率Taxus与金属裸支架均相近。

      在以死亡和Q波心梗作为联合终点的比较中，Taxue支架与金属裸支架相当（105例 vs.107例，P＝0.95）；同样如果以心源性死亡和心梗联合事件作为评价指标时，Cypher支架也与金属裸支架相似（138例 vs.135例，P＝0.80）。

      因此，Stone教授最终得到的结论认为Cypher和Taxus支架并不会明显增加支架血栓、死亡以及心梗的发生率。

      那么为何基于同样的几项临床研究所获得的分析结果却有如此大的差异呢？对比Camenzind教授与Stone教授所进行的荟萃分析后不难发现，前者进行的研究存在着以下局限性：1.研究所采用的数据主要来源于发表在杂志或学术会议上的资料，而非病人水平的资料；2.研究终点的观察时间不一致，因此研究缺乏可比性；3.研究中对于支架血栓的定义不科学，死亡和Q波心梗并不能准确地定义支架血栓事件。而相比于Camenzind教授的荟萃分析，Stone教授进行的研究首先对于支架血栓提出了更加科学合理的定义，规范了研究的观察终点，另外，研究是依据病人水平的资料进行分析，并且保证了随访时间的一致性，因此相比于Camenzind教授的研究结果，Stone教授进行的荟萃分析结果更具科学性和可信性。

      同时在本届TCT会议上还公布了旨在评价DES支架血栓发生率的ESTROFA临床研究的结果，该注册研究汇总分析了西班牙15个心脏中心、共计13，500例接受DES治疗患者的临床资料，平均随访时间46个月，结果发现共有162例患者发生支架血栓事件，总体支架血栓事件的发生率为1.2%。其中接近一半的支架血栓事件（76例）发生在冠脉支架术后1个月以内；DES术后6个月时支架血栓发生率为0.82%, 这一结果与金属裸支架术后6个月时的支架血栓发生率相似；DES术后6个月以后的支架血栓发生率大约为0.4%，仅略高于金属裸支架的支架血栓事件发生率。ESTROFA注册研究的结果也提示：DES总体的支架血栓事件发生率相对较低，且DES相比于BMS，并未增加晚期支架血栓的发生率。

现阶段应如何正确看待药物支架

      由于目前用于评价支架血栓问题的临床资料相对有限，现阶段对于DES的支架血栓问题尚难以做出准确的定论，但从现有临床资料的分析结果来看，DES并没有增加晚期支架血栓事件的发生率，因此现阶段不能过分地夸大DES的晚期支架血栓问题，对待这一问题应采取谨慎而客观的态度。

      另外，我们应该肯定DES在降低支架再狭窄方面的有益作用。据统计，目前全世界每年大约有2百万名患者需要接受冠脉介入治疗，其中在接受BMS的患者中有20～30％的患者会面临支架再狭窄的问题，这部分患者中的大多数需要再次入院接受靶血管的血运重建治疗，这不仅增加了患者的痛苦，而且造成了社会医疗资源的浪费。相比BMS，DES能够明显降低支架再狭窄的发生率（降低60～70％），从而极大地降低了靶病变血运重建和心脏不良事件的发生率。因此如果从效价比的角度进行分析，也支持选择DES。

面对现实，选择最佳策略

      早在1847年，Virchow就提出了血栓形成的三要素理论，他认为内皮损伤、血流的改变和血液高凝状态是血栓形成的三个要素。而DES会造成内皮化延迟；支架贴壁不良会改变血流状态，产生湍流；支架本身的相容性和内皮修复不全也会诱发血液的高凝状态。另外，目前多数观点认为某些DES的药物成分可能会导致内皮化延迟，或者由于目前常用DES的载体（polymer）不能降解，在某种程度上也可能会增加病变血管局部慢性炎症的发生，因此也是造成内皮化延迟的可能因素之一。如何应对DES的支架血栓事件，应注意以下几点：

      1. 临床研究结果证明，过早停用双联抗血小板药物治疗（阿司匹林加氯吡格雷等）是导致支架血栓发生的首要因素。因此，目前使用DES应强调术后正规的应用双联抗血小板治疗，同时为进一步减少晚期支架血栓事件的发生，建议DES术后这种双联治疗至少要持续12月。

      2. 在支架植入过程中应该注意合理运用操作技术，支架植入时要避免过度用力推送以免损伤支架表面的药物及涂层；另外，支架膨胀不良是导致支架贴壁不全的重要原因，必要时应进行后扩张以保证支架充分贴壁。

      3. 对于支架血栓发生风险较高的病例，如分叉病变、左主干病变、糖尿病、肾功能不全以及左室射血分数降低的患者，建议在IVUS指导下进行DES置入术，以降低操作因素（如并发夹层、支架贴壁不良等）导致支架血栓发生的风险。

      4．对于分叉病变的处理，如果采用单个支架处理病变的术后效果能够接受，应尽量避免选择两枚支架的治疗策略以降低支架血栓的发生风险；如果选择了两枚支架的处理方案，必须进行支架置入后的球囊对吻扩张以保证主边支支架的充分贴壁，降低支架血栓事件发生的风险。
     
      5．目前研究发现抗血小板药物抵抗是预测支架血栓事件的重要因素之一，临床医生应重视对于抗血小板药物抵抗问题的处理，对于存在抗血小板药物抵抗的患者，可考虑应用三联抗血小板治疗或进行更强化的抗血小板治疗方案。
    
      6．由于多层DES的重叠会进一步加重内皮化延迟的问题，因此应用支架重叠技术处理长病变时有增加支架血栓发生风险的可能，所以如果能够使用1枚支架处理病变，应尽量避免多枚支架的重叠；另外在选择DES重叠技术处理的病例时，应适当延长术后双联抗血小板治疗的时间，以降低晚期支架血栓发生的风险。

      7. 临床医生应根据患者的具体情况有选择的应用DES，对于再狭窄发生风险较高的患者，如糖尿病、桥血管病变、小血管病变（<3mm）能够明显获益于再狭窄的降低，因此应选择DES治疗。对于其他冠脉病变（如参考血管直径较大的单支病变）应进行价-效比的分析，这样才能最大程度地保证患者从DES治疗中获益。

      总之，药物支架在抑制内膜增生的同时，可能使得血管内皮化过程延迟，这是一柄双刃剑，也是一个需要解决的问题。可降解的载体和可降解支架可能是晚期支架血栓的解决方法之一，目前这方面的研究比较多, 其安全性和疗效结果有待长期的临床试验证实。

      “To be, or not to be. That is the question.”我们目前正处在DES发展前进的十字路口，选择正确的方向是至关重要的，而正确的选择基于客观、完整、长期的分析。患者的病情就是医生最大的事情，规范支架的选择及植入技术、优化药物治疗，才能克服DES的不足，使患者在接受治疗后能够获得最大的益处，这也是我们一直努力的方向。