文/刘青波 陈晖  首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心

一直以来，冠状动脉造影术评估的冠状动脉狭窄严重程度是指导冠心病血运重建与药物治疗的主要标准，然而由冠状动脉压力或血流引起的生理的功能改变逐渐进入临床介入医师的视野，作为心脏介入医师，我们应该将指导介入的策略由解剖转向生理。不像某种可以直接影响患者的治疗，一种有用的诊断性检查必须能够影响决策者作出的决定进而影响临床结局，临床结局是评估诊断性检查的金标准。在侵入性的冠状动脉造影过程中完成血流储备分数（FFR）检查，可以综合评估冠状动脉的解剖与生理，是目前判断冠状动脉狭窄是否引起心肌缺血的金标准。本文将阐述FFR的基本原理、应用现状及其带给我们的启示。

1、FFR的基本原理和指南推荐

二十世纪七八十年代开始，许多基于冠状动脉血流储备的概念被提出，然而其局限性在于依赖动脉的基线血流，1993年荷兰Pijls教授提出了血流储备分数（FFR）的概念，借助药物（如ATP）扩张下游阻力动脉，应用压力导丝测量跨越狭窄动脉的压力阶差，由于其不依赖基线血流，目前已被心内科介入医师广泛应用。Pijls指出在最大充血状态、低中心静脉压（Pv）状态下，FFR是通过以下公式推出的：FFR=Qsmax/QNmax = Pd-Pv/Pa-Pv≈Pd/Pa，其中Qsmax: 狭窄血管最大血流；QNmax: 假定该狭窄血管完全正常的最大血流；Pd：狭窄远端的平均压力；Pa：平均主动脉压。但是我们必须从原理上清醒认识到，FFR不等同于直接测量冠状动脉血流，其实它是根据泊肃叶定律和伯努利方程，从而将压力变化的平方近似代表血流改变，因此它并非完美无瑕，然而到目前为止，FFR仍然是评估狭窄冠状动脉解剖与生理功能的金标准。评估冠状动脉直径狭窄50%-90%是否需要心肌血运重建，除非有非侵入性的缺血证据，2014 ESC/EACTS指南将FFR作为ⅠA类推荐。2016年中国PCI指南也指出：FFR能特异地反映心外膜下冠状动脉狭窄的功能学严重程度，对开口、分支、多支和弥漫性病变均有一定的指导意义，对没有缺血证据的SCAD患者，推荐对冠状动脉造影目测直径狭窄50％～90％的病变行FFR评估（ⅠA推荐）。

2、FFR在SCAD与ACS中的应用优势

经典的COURAGE研究表明，依据冠状动脉造影确定的冠状动脉狭窄程度行PCI，与单纯接受最佳的药物治疗相比并没有减少冠状动脉事件发生。而且，FAME试验也表明，FFR指导的PCI（药物洗脱支架置入）比单纯依靠冠状动脉造影行PCI能够减少2年内的心肌梗死、死亡发生率。另外FFR指导的PCI相比药物治疗也能得到更好的临床结局。FFR <0.75表示存在可诱导的缺血 （特异性100%），而FFR >0.80表明大多数患者不存在可诱导的缺血（敏感性90%）。通常将FFR≤0.8作为冠状动脉狭窄引起缺血的标准，即使采用定量冠状动脉造影（QCA）更客观的测量冠脉狭窄严重程度也与其不一致。

目前标准的 FFR测量需要静脉内滴注腺苷，剂量为140 mg/kg/min。FFR测量以腺苷静脉滴注140 mg/kg/min 2分钟，然后休息2分钟后再测量一次，其可重复性高（r2=0.98）。相比于单纯依靠冠状动脉造影指导的介入治疗或给予患者最佳的药物治疗（OMT），对测量的FFR≤0.8的冠状动脉狭窄病变进行介入治疗能够进一步减少死亡、心肌梗死或紧急血运重建。FIRST研究是一个多中心、前瞻、国际注册研究，纳入350例患者[367处病变；55%（稳定性心绞痛），42% (ACS)]，发现IVUS所测最小管腔面积（MLA）＜3.07 mm2与FFR＜0.8 中度相关[ (AUC) =0.65] ，斑块负荷与FFR检测结果相关性较弱（r = -0.22, P＜0.001）。因此IVUS仍然只是提供斑块负荷、管腔狭窄面积等解剖信息，其无法取代FFR。

FAME-2和ISCHEMIA研究均表明循证支持对病变血管FFR ≤0.80的稳定型CAD行血运重建，FFR＞0.8则可以选择药物保守治疗。ACS患者中应用FFR的诊断准确性不太确定，部分是因为罪犯血管的微血管阻塞导致对药物舒张作用减弱，从而使FFR值出现假阴性，尤其是STEMI患者。DANAMI-3—PRIMULTI研究是丹麦的一项多中心、开放、随机对照研究，将627例STEMI患者随机分为2组，一组（313例）只对梗死相关动脉行血运重建，另一组（314例）在紧急PCI 2天后择期行FFR指导下的非梗死相关动脉血运重建（FFR＜0.8且直径狭窄＞50%或者直径狭窄＞90%），结果显示与只处理梗死相关动脉组相比，完全血运重建可降低复合主要终点（全因死亡、非致死性心梗、再次血运重建）[68 (22%)vs40(13%), HR值0.56, 95% CI0.38–0.83; p=0.004]。COMPARE-ACUTE是一个多中心随机对照的前瞻性研究，随访3年MACCE，对行紧急PCI的患者行完全血运重建或只处理罪犯血管，结果表明FFR指导的完全血运重建组优于只对罪犯血管血运重建组。

3、FFR在临界病变中的应用优势

当我们遇到冠状动脉直径临界狭窄（40%-70%）的时候，是否行血运重建对于介入医师来说是一个很大的挑战，DEFER研究表明对非致缺血病变行PCI加最佳药物治疗（OMT）相比单独应用OMT并没有额外获益。因此在冠脉造影发现临界病变的同时，使用FFR评估狭窄血管的生理功能变得尤为重要。Shiono Y等对150例冠状动脉造影证实的临界狭窄根据FFR ≥ 0.75 (FFR 0.75-0.80, n=56; FFR >0.80, n=94) 行延迟PCI，结果发现FFR 0.75-0.80组较FFR >0.80组3年内接受再次血运重建比例更高。Miller LH等对151例冠状动脉造影证实的临界狭窄病变血管行FFR检查，对FFR＞0.8行延迟PCI，平均随访6.1 年(5-10 years)，结果发现立即PCI组与延迟PCI组生存率分别为64.9%和74.5%（P=0.29），接受晚期再次血运重建的比例分别为12.3%和11.7%（P=0.99），表明冠脉造影临界狭窄病变行FFR检查＞0.8，延迟PCI是安全的。Hongyu Shi等回顾性分析了其所在中心2002-2009年冠脉造影证实的冠脉临界病变且行FFR检查的患者，FFR＜0.75接受血运重建，368 (57%) 例患者接受药物治疗，278 (43%) 例接受血运重建，平均随访29.7 ± 16月，MACE定义为：死亡、心肌梗死、再次血运重建和支架内血栓形成，药物治疗组与血运重建组的MACE分别为53 (14.4%)和32 (11.5%) (P = 0.282)。DEFER-DES研究纳入229例冠脉造影证实的临界狭窄，随机分为FFR指导组和常规DES置入组，FFR＜0.75接受DES置入，FFR≥0.75延迟PCI，随访5年结果发现FFR指导组与常规DES置入组MACE（死亡、心梗、靶血管血运重建）无差异，表明FFR指导下可避免不必要的DES置入。

4、FFR的缺陷

FFR通过测量跨越冠状动脉狭窄部位的压力阶差，是心外膜冠状动脉狭窄严重程度的重要生理参数，然而由于微血管功能障碍引起的冠脉舒张后充血减少，我们会得到一个错误的FFR值，最终误导我们做出错误决策。钝化的舒张反应可能是药物引起的信号转导途径异常所致，如血管舒张受体下调、内皮损伤，抑或是血管收缩机制的激活，如交感神经兴奋。数据表明，绝经后女性失去了雌激素的血管保护作用，更倾向于出现微血管功能障碍。由于FFR在PCI术后即刻应用的局限性，PCI术后应用FFR评估即刻效果的研究较少，在这方面，IVUS和OCT却能够发挥更重要的作用。

5、iFR的出现

近些年，无需最大充血，即不需使用腺苷等药物预先舒张血管的新的生理参数iFR（Instantaneous Wave-Free Ratio）已经面世, 基本前提是心动周期舒张期的某一特定阶段静息时的微循环阻力相当于最大充血状态，已经在ADVISE研究中得到验证。ADVISEII研究应用严格的方法学证实iFR的诊断精确度与FFR的一致性，通过 iFR ≤0.85和iFR≥0.94可以将91.6%的狭窄病变适当的分类(95% CI: 88.8%~93.9%)，当联合这些截断值和FFR时，即使用iFR-FFR杂交技术可以将94.2% (95% CI: 92.2%~95.8%) 的狭窄病变适当分类，且同时使65.1% (95% CI: 61.1% to 68.9%) 的患者避免了血管扩张药的应用。DEFINE-FLAIR是一项国际多中心、前瞻性随机盲法试验，将17个国家49个中心的2,492名患者随机分配到iFR指导血运重建组（n = 1,242）和FFR指导血运重建组（n = 1,250）。结果表明两组1年MACE并无统计学差异。IFR-Swedeheart是一项多中心、前瞻性、基于瑞典注册数据的随机对照临床试验；纳入了2,037名患者，随机分配到iFR指导血运重建组（n = 1,012）和FFR指导血运重建组（n = 1,007），结果亦表明两组1年MACE并无统计学差异。由此可见iFR的应用前景令人期待。

6、总结

冠心病存在广泛的节段性病变，且存在复杂的动脉血管生理因素，仅在局部进行机械性血运重建治疗，并不能改变斑块破裂的自然发展，也就不能改变疾病的长期进展和结局。依靠冠状动脉造影主观判断得到的冠脉解剖严重程度并不能反应真实的生理功能严重程度，FFR、iFR以及本文未提及的无创血流储备分数（CT-FFR）也许能带给我们更多的生理功能信息，更重要的是我们怎么定义缺血，血运重建能否缓解缺血症状并减少冠脉事件，甚至我们是否应该通过随机对照试验的所谓的硬终点来认识“诊断性”检查，这些都值得我们深思。