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高润霖院士:中国可吸收支架研发进展和展望

发布于:2017-09-26 10:20    

导语:生物可吸收支架(BRS)一直以来就备受关注,从前期研究结果令人兴奋到2016TCT会议至今的饱受争议,从波科宣布放弃第一代BRS的研发到近期雅培ABSORB BVS撤市,有人对BRS失望,有人仍抱有信心。我国目前的BRS研发项目约占全球研发企业的1/3,行业内专家学者和企业如何看待BRS发展前景?近期,医心特别策划了“BRS 在中国”栏目,本次特邀中国医学科学院阜外医院高润霖院士对BRS研究和研发进展做一介绍和点评。


 

中国医学科学院阜外医院高润霖院士


一、ABSORB系列研究回顾


生物可吸收支架,曾经被称为是冠心病介入治疗发展的第四个里程碑,其理念非常有吸引力,早期的研究结果也非常令人兴奋,相关结果显示ABSORB BVS一年期的安全性和有效性可与最好的DES相媲美。但一到两年的随访结果显示支架内血栓增加,2016年的TCT会议和EuroPCR会议上都进行了热烈的讨论。


当前可吸收支架的研究主要是基于雅培的ABSORB BVS,纳入七项随机对照研究(ABSORB Ⅱ、ABSORB Ⅲ、ABSORB JAPANABSORB CHINAEVERBIO Ⅱ、 TROFI Ⅱ和AIDA)两年随访的Meta分析显示,ABSORB BVS明显增加了支架血栓形成、尤其晚期和极晚期血栓形成。ABSORB Ⅱ研究显示ABSORB BVS明显增加3年随访的晚期血栓形成。


ABSORB CHINA结果明显优于其他ABSORB系列研究(包括ABSORB Ⅱ、ABSORB JapanABSORB Ⅲ),两年中BVS组血栓仅2例(0.8%) 与对照组XIENCE 0%)无显著差别。原因可能在于,该研究中高达99.6%的病例进行了预扩张,小血管(QCA小于2.25mm)植入比例远低于其他三个RCT,所选择的血管参考直径较其他研究大, ABSORB BVS63%进行了后扩张。我国研发的可吸收支架如Xinsorb(华安公司)和NeoVas(乐普公司)的临床试验也取得较好效果。


基于ABSORB系列研究2年随访的汇总分析,美国食品与药物管理局(FDA)发表了给医生的信,提醒ABSORB BVS增加支架血栓事件,应按说明书使用,避免在小血管植入BVS,并优化后扩张。而欧盟则限制ABSORB BVS仅用于正在进行的临床试验及开放性注册研究中。


二、优化植入技术可减少支架血栓形成


之后随着对器械的深入了解,研究也证明优化植入技术可减少支架血栓形成进而改善预后。


优化置入技术就是指操作时要遵循“PSP” 原则,即充分预扩张(Pre-dilataion);精确测量血管直径(Sizing vessel),避免在小血管(QCA RVD2.25mm)置入;正确进行后扩张(Post-dilation),应用非顺应性球囊,压力≥18atm,球囊直径:支架直径>11,且球囊直径≤支架直径+0.5 mm,以使BVS支架杆充分扩张和贴壁。对ABSORB系列研究进行汇总分析结果表明,完全符合PSP的病例支架血栓发生率明显低于不符合PSP的患者,而与XIENCE组无显著差别。


为什么“PSP” 可明显减少血栓形成?首先是第一代可吸收支架太厚,这是植入BRS血栓形成的根本原因,ABSORB BVS厚度为 157μm,是最好的药物洗脱支架厚度的一倍左右。支架厚本身会影响内皮愈合,引起血流动力学改变,易发生血栓。在这样情况下,如果支架大小选择不合适,如小血管植入大支架,或支架未充分扩张或贴壁不良,就更容易发生血栓。避免在极小血管植入,选择适宜大小的支架,进行充分的预扩张和后扩张,使支架杆嵌入血管壁, 有可能克服支架杆壁厚所带来的不利影响,


另外,应用血管内影像学评估,如利用光学相干断层扫描(OCT)或血管内超声(IVUS)测量血管直径,评价支架贴壁情况,也是优化植入技术的重要手段。


三、生物可吸收支架今后努力的方向


众所周知,BRS由生物可降解聚合物或可降解金属构成,在植入半年内避免血管弹性回缩,释放预防再狭窄药物,其后逐渐降解并被完全吸收,使血管恢复正常功能,这是金属支架不具备的功能。


第一代的BRS由于聚合物材料特性的限制,支架径向支撑力较弱,必须增加支架厚度。 ABSORB BVS157μm (金属支架厚度一般在80μm左右),使之通过病变能力降低,不能用于复杂病变,支架杆壁厚会影响分支血流,再加之支架血栓增加,因此,第一代BRS没有达到预期的效果。


雅培absorb BVS撤市,波科宣布停止可吸收支架研究,但这并不表明生物可吸收支架就此结束,站在新的起点上更高层次的研究仍在进行中。第二代生物可吸收支架进一步发展需解决的关键问题是,改进聚合物性能,减少支架厚度,增加支撑力,进一步改善生物相容性。这需要材料学、工程学、生物学、医学等领域协同努力。


在第二代BRS研发方面,我国走在了世界的前面。微创医疗器械(上海)有限公司(以下简称微创医疗)研发的第二代可吸收支架—Firesorb(火鹮)生物可吸收雷帕霉素靶向洗脱冠脉支架,厚度已降至100-125μm(支架尺寸2.5 mm2.75 mm,壁厚100μm;支架尺寸3.0 mm4.0 mm,壁厚125μm),支架径向支撑力更强首次人体试验(FIM)显示良好的安全性和有效性,纳入的45例患者在一年内无器械相关的不良事件(TLF)和血栓发生,6个月造影晚期管腔丢失与目前最好的药物洗脱支架类似。目前已开始进行随机对照临床试验,这也是世界上第一个已开始进行随机临床试验的第二代可吸收支架。因此,虽然生物可吸收支架在中国起步较晚,但我们有可能取得突破性进展。


在材料方面,除聚合物以外,还有可降解金属材料镁、锌和铁。


1、镁

德国百多力公司的镁支架已在欧洲上市,但镁支架降解速度太快,支撑力不高,所以厚度约为140μm,目前临床试验数据也很少。我国在镁支架方面也在努力研发,主要改进镁合金的成分和制备工艺,减慢降解速度,但目前尚无正式的研究发布。


2、锌

锌也是相容性很好的金属,是机体必需的元素。目前我国也有单位在进行研究。


3、铁

铁是人体必须元素,在上世纪90年代国外曾经做过纯铁支架的研究,表明纯铁支架生物相容性良好,但主要问题是吸收太慢,因此放弃了铁支架的开发。


在我国,先健科技(深圳)有限公司研究铁支架已有十年左右的时间,从最初的裸渗氮铁支架,到现在带有雷帕霉素聚乳酸的可吸收铁支架,大量动物实验表明该支架具有良好生物相容性,可有效预防再狭窄,无血栓形成,置入后半年内保持径向支撑力,约1年半完全降解。目前已报CFDA申请临床试验,该铁支架是全世界最薄的支架,仅约70μm  


四、总结


目前第一代可吸收支架还存在很多缺陷。但这都不表明可吸收支架的年代结束,而是预示着一个崭新的开端。我们要用发展的眼光看待任何新科技,BRS不仅仅是一款新支架,而是一种新的治疗理念和技术。如果能与现有最好的金属支架相媲美,且在一定时间内能完全降解吸收,从而可以让治疗的动脉“重获新生”,这将是一个巨大的进步。






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