《经导管肺动脉瓣置换术之我见》

经导管肺动脉瓣置换术（TPVR，又称经皮肺动脉瓣植入术PPVI），于2000年10月由Philipp Bonhoeffer教授团队首次报道，是最早应用于临床的经导管瓣膜置换技术，主要被用于治疗法洛四联症（TOF）外科矫正术后并发右室流出道狭窄和/或肺动脉瓣反流（PR）的患者，可替代外科肺动脉瓣置换，改善该类患者的长期预后。自我国2013年完成首例TPVR以来，多个中心已陆续开展，共完成了近百例手术，在技术规范、器械创新等层面取得了创新和进展。

近日，医心特邀中国医学科学院阜外医院张戈军教授进行了关于《经导管肺动脉瓣置换术之我见》系列的专家访谈，继第一期访谈成功举办后（https://mp.weixin.qq.com/s/to0xzk5lQdAtmE9yp8ICNQ），在第二期的专家访谈中，张戈军教授将聚焦TPVR国内外现状、未来发展趋势，深入探讨国内首例球囊扩张型瓣膜的TPVR的挑战与攻克方法，全面剖析TPVR与患者操作相关性不良事件（SAE）和高剂量辐射暴露的相关性，追根溯源TPVR的前世今生！

1、国内外现状、未来发展趋势

医心：时值2021年伊始，如果再回顾2020年肺动脉瓣介入领域，您印象较深的关于肺动脉瓣置换（植入）术的研究是哪一个？以及目前TPVR在国外的推广情况、未来发展趋势如何？

张戈军教授：回顾2020年，我印象较为深刻的国外临床研究共有2个。

一个研究是Munich 研究——慕尼黑心脏中心所完成的关于TPVR和外科手术的回顾性对照研究，其主要对照的是美敦力Melody(TM)瓣膜和外科PVR手术的临床结果，研究结果表明TPVR不亚于外科手术，或者在某些方面是优于外科手术的，也正是这样的研究结果，导致了欧美指南的修改，将TPVR推荐给外科先心病矫治术后又出现右室流出道梗阻的患者，尤其是以狭窄为主的患者，可优先考虑TPVR，而不再考虑外科手术。

另一个研究是发表在《JACC》杂志上，主要由美国医生所完成的注册研究，该研究对TPVR的不良事件风险和辐射暴露风险都进行了详细的分析，研究结果显示，相比于先心病的其他介入治疗，TPVR的辐射量较大，发生各种不良事件的概率也较高。这也从另一个角度反映了TPVR是一项操作较复杂、难度较高的技术，所以操作时间较长，而长时间的操作过程自然会增加辐射剂量，这也需要引起术者的关注，尽量锤炼自己的基本技术，并对这类患者的解剖学形态、病变的个性化特点有非常详细的了解，能够克服术中困难，尽量缩短操作时间，就可有效规避这些情况。其实，从刚才提到的对比研究看，TPVR的不良事件和外科对照相比并没有明显的差别，只是相对于其他几乎很少造成严重不良事件和死亡事件的先心病介入治疗，比如房间隔缺损、动脉导管未闭封堵术等相比，SAE更多一些。毕竟，TPVR绝大多数情况下是用于一些复杂先心病外科术后的患者，病变也更复杂和多变一些。所以对于TPVR出现辐射量较大、不良事件概率高的现象，并不会太意外，但这也提醒了术者，在后续需关注该类问题，并确定是否存在改进的空间。

2、国内首例球囊扩张型瓣膜的经导管肺动脉瓣置换术的挑战与攻克方法

医心 ：2021年2月下旬，您应用爱德华Sapien 3介入瓣膜为一例法洛四联症矫治术后右室流出道梗阻患者完成了经导管肺动脉瓣置换术，也是国内首例球囊扩张型瓣膜的经导管肺动脉瓣置换术，能否为我们详细介绍一下临床操作中遇到的挑战，以及您是如何攻克的？

张戈军教授：国外最先发展的是球扩式的肺动脉瓣膜，代表产品就是Melody瓣膜。此后，随着TAVR技术的发展，TAVR所使用的爱德华Sapien 瓣膜发展到第三代时，也获得了监管机构的批准可以正式使用在肺动脉瓣位，从而使得爱德华Sapien瓣膜成为世界上第一个被监管机构批准的既可以使用在肺动脉瓣位，也可以使用在主动脉瓣位的一款介入瓣膜。

因为早期器械引进的原因，国内始终没有球囊扩张式的肺动脉介入瓣膜，到目前为止，美敦力Melody(TM)瓣膜都没有进入到中国市场，爱德华Sapien瓣膜则是在2019年被我国监管机构批准可以在国内用于主动脉瓣，在批准前还进行了相关的临床试验，但同期在国内没有进行Sapien瓣膜肺动脉瓣植入的相关临床试验。爱德华Sapien瓣膜进入中国后，我们团队进行了相关的TAVR临床应用，也是该瓣膜在中国商业化后到目前为止国内使用爱德华Sapien瓣膜完成TAVR手术总数量最多的团队之一。另一方面，启明医疗Venus P瓣膜虽然完成了临床试验，但目前还在等待监管机构的批准，国内还没有一款肺动脉介入瓣膜正式上市。基于使用爱德华Sapien瓣膜进行TAVR的经验积累和前期使用启明医疗Venus P瓣膜进行TPVR临床试验的两个经验融合，我们发现，对于一些以狭窄为主或者狭窄同时合并右流出道反流的患者，除了再次接受外科手术以外，可以考虑应用Sapien 3瓣膜进行治疗。上一期已经提及目前指南已经推荐将TPVR可以作为这类患者的首选治疗方法，但对于医生而言，没有相应的“武器”治疗患者，确实是比较煎熬的事情。前段时间有该类病症的患者来找我，恰巧此时爱德华Sapien 瓣膜已在国内获得监管机构的批准，可以在中国上市，虽然获批主要用在主动脉瓣位，但同时国内有些单位已经把它用于二尖瓣生物瓣衰败的“瓣中瓣”植入。然后我们就向医院的新技术伦理委员会进行申请，通过医院的论证后，同时接受伦理的审核，并在2021年2月下旬顺利完成国内第一例经导管肺动脉瓣位的球扩式瓣膜的植入。

相比于国外先进行球扩式瓣膜、后进行自膨式瓣膜的发展趋势，我国先进行的是自膨式国产瓣膜的研发和临床研究，后期随着国外器械的引进，进行了经导管的球扩式瓣膜的植入，这一发展趋势与国外恰恰相反，但并不妨碍我们把以前自己在自膨胀瓣膜完成TPVR的一些经验和技术用于球扩式瓣膜。这个患者右室压为120-140毫米汞柱，跨狭窄段的压差超过了100毫米汞柱，因为是中国第一例该性质的技术，所以我采用了相对比较保守的策略，即采用了国外进行爱德华Sapien瓣膜、美敦力Melody(TM)瓣膜时的分期治疗方法，第一期先在狭窄的部位植入一个大直径CP支架，支架植入后，跨狭窄段压差降到了三、四十毫米汞柱，患者运动耐量明显改善。一、两个月后，通过了医院伦理委员会的审核，手续也已经完备，我们同时跟国外的一些术者，包括当年在美国进行Sapien瓣膜用在肺动脉瓣位的临床试验的首席研究者Hijazi教授，进行了在线的交流和沟通；也与爱德华公司的医疗总监、驻中国技术支持团队进行了邮件或者线上沟通以及当面沟通，以确保能够顺利完成该例手术。针对手术中可能发生的的各种情况，包括我们在国内进行临床试验时所碰到的一些困难都做了详细的预估，准备好了相应的预案，再结合国外的发表的关于爱德华Sapien 3瓣膜用于肺动脉瓣位的研究结果和术者的经验，我们为这次手术做好了充足的准备。当然，手术过程很顺利，每一步都按部就班的进行，但爱德华Sapien 3瓣膜的定位特点与启明医疗Venus P瓣膜相比仍有很大的不同，比如使用膨胀式球囊来植入瓣膜时，需要以相对缓慢的速度膨胀球囊，以保证瓣膜在预植支架的中间，必要时还可以进行一些微调来获得最理想的位置。和TAVR不同，TPVR过程中不需要进行心室快速起搏。后期我们将针对该类患者进行更多的手术，以加速球扩式瓣膜技术在肺动脉瓣位的使用，相信对于国内的一部分先心病术后右室流出道狭窄的患者，球扩式瓣膜能够提供给他们更好、更有效的治疗方案。

3、TPVR与患者操作相关性不良事件（SAE）和高剂量辐射暴露的相关性？

医心：去年《JACC》发布了一篇研究，其研究结果显示TPVR后的不良事件发生率较高，但死亡率各异，辐射暴露量高于其他先心病介入手术，再介入率高，您如何看待TPVR与患者操作相关性不良事件（SAE）和高剂量辐射暴露的相关性？

张戈军教授：刚才这篇发表在权威心脏杂志《JACC》上的研究已经被提及，我认同这个研究的主要结论和观点。但仔细分析，可以发现虽然该研究得出的结论是，在整个操作过程中，包括术中、围手术期，不良事件的发生率高于其他的先心病介入，注意我说到的是先心病介入治疗手术，而和外科手术的对照研究却显示长期结果无明显差别。如果考虑到常见的先心病介入技术，包括房间隔缺损封堵术、室间隔缺损封堵术、肺动脉瓣球囊扩张术及其他的一些少见先心病的介入治疗，主要是治疗简单畸形或单一畸形的，而TPVR主要针对的人群绝大多数都是复杂先心病或进行过外科矫治术后的患者，其解剖学形态特点千差万别，与简单的先心病相比不可同日而语，所以整个过程中出现不良事件的比例相对高，也是预料之中的事情。

当然，术者都要追求更佳更高的安全性，以给患者提供更好的治疗方案，所以这也要求进行TPVR的术者拥有熟练的基本导管技术，对先心病或复杂先心病做过矫治术后的患者的解剖学特点、病理生理特点，或者每个患者自身的特点，以及既往进行手术后所带来的变化，都要有非常充分的了解，这也是规避不良事件的主要方法。我们可以通过各种充分的准备，以及对患者、器械的了解，加强基本技术的磨练，以此来降低不良事件的发生。

辐射剂量除了是安全性指标，也往往反映操作的难度。以冠脉介入为例，单支病变介入治疗肯定比多支病变辐射剂量要小；对于CTO，慢性闭塞性病变介入肯定比没有闭塞病变辐射剂量高；对于房缺介入、动脉导管未闭介入，操作相对简单，比如进行房缺介入，有时只需十几秒的有效透视就可以，但它的操作复杂程度不可能和TPVR同日而语，就像我刚才所讲，这些患者绝大多数是复杂先心病术后患者，有些患者还需要分期治疗，需先做狭窄，随后再进行瓣膜式植入，必然会带来操作辐射剂量的增加，但这些辐射剂量的增加主要是和别的先心病介入方法相比的，和冠脉病变的辐射剂量相比，仍然偏低，也在安全范围之内。对于术者而言，应尽量让自己技术更熟练，缩短操作时间，做好各种预案，辐射剂量就会下降。相信随着TPVR技术在国内的推广，器械的进一步发展，术者的技术也会越来越熟练，辐射剂量的控制将会有很大的改观。

4、TPVR的前世今生

医心：自2000年10月，Bonhoeffer教授团队完成全球首例TPVR至今，全球已开展一定例数，如同所有事物的演变规律一般，必定历经早期萌芽、中后期发展等种种过程，能否请张教授为我们科普一下关于TPVR的前生今世？

张戈军教授：TPVR技术是人类掌握的第一种经导管的瓣膜置换技术，相比于TAVR技术，TPVR在临床上早了两年的时间。2000年，由法国医生Bonhoeffer教授首先完成，其器械是在先心病介入治疗器械CP支架（黄金焊接的铂铱合金支架）的基础上完成。当时Bonhoeffer医生面对的患者主要都是复杂先心病做完外科手术的，长期随访后会发现外科手术使用的人工管道发生衰败，管道出现狭窄、反流或者是两者并存的情况，而以前这种患者都只能再次接受开胸外科手术，Bonhoeffer教授则考虑能否通过介入的方法进行治疗以降低二次或多次开胸的风险。于是，他在CP支架上缝制了一个带瓣的牛颈静脉（这也是外科矫治复杂先心病时经常用到的医疗器械），等于把一个大直径支架和一个带瓣的牛颈静脉瓣组合，形成了新的医疗器械——带瓣的球扩式支架，Bonhoeffer医生通过球囊扩张的方式将瓣膜植入到肺动脉瓣位，完成了世界上第一例TPVR，这也是人类第一次完成的经导管瓣膜置换技术，开创了医学的新纪元。

后来，这个器械被美敦力公司收购，并把它发展成为一个商品，即美敦力Melody(TM)瓣膜，这也是第一款获得监管机构批准在临床上可以正式使用的TPVR瓣膜，截止到目前，美敦力Melody(TM)瓣膜的临床使用量最高，为12,000例-13,000例左右，并且很多临床研究以及所提及的支持指南进行修改的研究都是基于美敦力Melody(TM)瓣膜来完成的，但因为该款瓣膜直径型号为18mm-22mm，对于很多流出道直径达到二十七八甚至30mm左右的患者，该款瓣膜显然不能满足。目前看，美敦力 Melody(TM)瓣膜大约只能覆盖到法洛四联症矫治术后20%左右的患者，大多数患者不适用该款瓣膜。

随着TAVR技术的发展，TAVR的一款瓣膜即爱德华Sapien瓣膜，在欧美地区也被使用在了肺动脉瓣位，其实在2016年时，当时的产品爱德华Sapien  XT瓣膜，也就是现在爱德华Sapien 3瓣膜的前一代瓣膜，就已经获得了美国FDA的正式批准可以用在肺动脉瓣位，后来，爱德华Sapien 3瓣膜研发成功后，经过临床试验，也被美国FDA批准可以用在肺动脉瓣位。该瓣膜的特点是拥有更大的直径，20mm-29mm，明显大于美敦力Melody(TM)瓣膜的直径，对于更大直径的管道，甚至所谓native RVOT出现狭窄或反流的患者，可以考虑植入该款瓣膜。爱德华Sapien瓣膜和美敦力Melody(TM)瓣膜均被欧美监管机构批准，可以用在肺动脉瓣位，大约覆盖大概百分之三、四十的各种复杂先心病术后患者，但还有相当一部分患者不能被用介入方法进行治疗。医生不得不在植入技术方面进行一些相应的改进。比如，对于美敦力Melody(TM)瓣膜，因其直径较小，对管道直径相对大的患者，可以先植入一个支架，植入支架后，管径就会变小一点，然后再植入一层支架，管径就会再变小一点，直到能够植入美敦力Melody(TM)瓣膜为止，这就是一种技术改变的思路。还有医生对两侧肺动脉同时存在狭窄、主肺动脉内径比较宽的患者，将瓣膜植入到两侧肺动脉的开口，也可以达到解除狭窄同时消除反流的效果。总之，术者想出各种各样的临床使用技巧，以扩大美敦力Melody(TM)瓣膜或Sapien瓣膜的适应证。但即使这样，还是有相当一部分右室流出道更大管径、以反流为主的患者不能被这两种器械治疗。我到加拿大、南美、欧洲希腊进行TPVR手术带教时，发现这些地方虽然都有美敦力Melody(TM)瓣膜和爱德华Sapien瓣膜可以正常使用，但术者仍在等待中国的启明医疗Venus P瓣膜或其它自膨胀瓣膜上市，包括一些拥有TPVR丰富经验的术者，也都认可中国瓣膜拥有独特的优势。自膨胀的瓣膜对于大直径的流出道或者所谓的native RVOT患者而言可能更加适合，操作界面也更简便、安全。

3月28日，美国FDA已经批准美敦力的自膨胀型Harmony瓣膜附条件上市，虽然它进行的临床例数、临床研究的整个效果未必比国内的启明医疗Venus P瓣膜更多、效果更好（我们还没有看到临床试验的全部数据），但美国的监管机构还是很快附条件批准，这是因为毕竟有大量的患者没有办法被现在已经获批的器械治疗，这也是我们在国外进行临床代教时看到的情况，这也是英国为什么批准启明医疗Venus P瓣膜可以在英国应急使用的重要原因。相信随着TPVR的整体发展，大直径的自膨胀型瓣膜应用于临床的时代已经到来，TPVR进入到新时代。我们国家可根据自己患者的特点及国产器械，进行更好的理论研究，证实和总结国内相关的理念和经验，给世界其他国家提供一些借鉴，从而在TPVR发展中，贡献出属于中国的智慧和经验，这也是TPVR技术发展到现在的一个重要变化。

专家简介

张戈军教授   

医学博士，主任医师，研究生导师；主要从事结构性心脏病（包括先天性心脏病及瓣膜病等）介入诊疗。现任国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院结构性心脏病中心3病区副主任，曾历任中国医学科学院阜外医院放射介入病区主任、介入放射科副主任，结构性心脏病中心副主任。目前为国家先心病介入专业质控中心专家委员会委员兼秘书、中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员、中国人体健康促进会结构性心脏病专业委员会副主任委员、国家心血管病中心专家委员会先心病专委会委员、国家医学考试中心心血管内科专科医师考试专家委员会先心病组秘书、亚太心脏联盟结构性心脏病分会委员、中国医师协会整合医学分会心血管病专业委员会委员、中国研究型医院学会母儿心脏病专业委员会委员。为卫生部首批认定的先天性心脏病介入诊疗培训导师及心血管病介入诊疗资质考试面试考官。曾获得阜外医院“兢兢业业好医生“称号，并被医院提名为首届“首都十大杰出青年医师”候选人。多次受邀到加拿大、阿根廷、巴西、希腊等国指导当地医生开展结构性心脏病介入治疗工作，是首位受邀在北美发达国家指导经导管瓣膜置换术的中国医生，并受邀担任美国PICS会议学术委员会共同主席。