首都医科大学附属北京安贞医院心内科 王健 刘兴鹏 综述 马长生 审校

【提要】心房颤动（简称房颤）是最常见的心律失常之一。房颤的肺静脉起源学说被认为是阵发性房颤研究方面最具突破性的进展，但是心房颤动肺静脉起源的电生理机制尚未完全阐明。近年来的电生理学研究显示自律性增高和触发活动可能是肺静脉肌袖电活动产生的机制。但是由于肺静脉的解剖和电生理特点造成的肺静脉内传导阻滞的存在，生理情况下，肺静脉电位很少能够激动心房导致房颤的发生。快速心房起搏（rapid atrial pacing，RAP）已经被证实是房颤研究中一种非常有价值的方法。在RAP或房颤后，诱发肺静脉电重构和心房电重构，有利于房颤的发生与维持。

心房颤动（简称房颤）是最常见的心律失常之一。其发生率男性为21.5‰ ,女性为17.1‰,并且其发病率随年龄增大而显著增高。房颤的危害在于其高达正常人群5倍的血栓栓塞并发症以及丧失心房辅助泵功能所造成的血流动力学损害。根治房颤已成为当今心脏电生理工作者的重要任务。近年来，国内外学者就房颤的药物治疗、非药物治疗等方面进行了诸多有益的探索,其中房颤的肺静脉起源学说被认为是阵发性房颤研究方面最具突破性的进展，备受瞩目。笔者拟就这一方面电生理学机制研究进展做如下综述。

1房颤肺静脉起源学说发展简史

   早在1947年，Scherf发现在动物的心耳部注射乌头碱后心房即发生颤动，他据此认为房颤的发生可能是由于局部异位兴奋灶的兴奋所引起，但在随后的年代里，房颤的折返学说，特别是多发子波折返学说逐渐占据主导地位，局灶机制学说并未引起人们的重视。1996年，Haissaguerre等报道8例房性早搏（简称房早）触发房颤的患者。并在电生理检查时发现这些房早的起源部位主要位于肺静脉，射频消融这些异位兴奋灶后房颤随之消失。1997年，Jais等报道了9例经局灶性消融治疗成功的伴有频发房早或短阵房性心动过速的阵发性房颤，并将此种房颤命名为局灶性房颤（focal atrial fibrillation）。1998年Haissaguerre等对异位兴奋灶进行了研究，在标测到的69个异位兴奋灶中，94％位于肺静脉，其中48％位于左上肺静脉，26％位于右上肺静脉。1999年，Haissaguerre等的研究认为几乎所有的阵发性房颤均为局灶机制。此后国内外许多学者就此学说进行了大量的研究工作，认为异位兴奋灶以左房的肺静脉开口或开口内1～4cm处发生率最高，占90％以上，其中约2/3以上在左或右上肺静脉。其他关键部位有右房游离壁、界嵴、窦房结附近、冠状静脉窦口周围、左房游离壁等。近来的研究显示局部异位兴奋灶除可通过局灶触发（快速异位激动仅发动房颤，而没有参与房颤的维持）和局灶驱动机制（局部异位兴奋持续以恒定的顺序激动整个心房，参与房颤的发生与维持）发动或维持房颤外，肺静脉及心房电重构导致的折返激动在阵发性房颤的维持中也起着重要作用。

2肺静脉肌袖细胞电活动产生的机制

1997年Jais等[2]在对阵发性房颤患者进行标测时，在右肺静脉与右心房后壁连接处记录到一个特殊的电活动。此电活动由两部分组成，起始部是一个相对较低、较小的电位，其后是一个振幅高、波峰尖锐的电位。后来的研究者在肺静脉内记录到更典型的双电位，并将高尖电位称为尖峰电位（spike potential）或肺静脉电位。Hwang等的研究发现无论有无房颤发作，均可在肺静脉内记录到这两种电位，并认为第一个电位代表心房肌的电活动，第二个电位代表肺静脉的电活动。尖峰电位的特点是：激动时间短，波峰尖锐，振幅高。当起源于肺静脉的局灶兴奋性增高时，尖峰电位可跃至心房电位之前，随着尖峰电位的周期进行性缩短，可启动房颤发生。肺静脉肌袖细胞发出多个连续的尖峰电位的机制尚未完全阐明,近来的研究提示可能涉及自律性增高、触发活动和折返机制。①自律性增高。  解剖学方面：Blom等在胚胎学方面的研究证实肺静脉存在有窦房结样细胞并且可作为正常心脏的潜在起搏点。一些学者的动物实验研究也证实肺静脉心肌细胞具有窦房结样细胞。光镜下在人类肺静脉光镜下未发现窦房结样细胞，但是不能排除这些细胞具有窦房结样细胞的电生理特性。电生理研究方面  Chen等的研究发现在静息电位下靠近左房的肺静脉肌袖细胞可自发产生同正常心房肌细胞相似的快反应动作电位，具有显著的0期去极化和快速的3期复极化，而没有平台期。另一部分肺静脉肌袖细胞在静息电位下，可自发产生与起搏细胞相似的慢反应动作电位，具有缓慢的0期去极化和显著的4期去极化。并且肺静脉肌袖细胞离子流特点与普通起搏细胞相似。在具有起搏活动的肺静脉肌袖细胞的内向整流钾电流（inward rectifier potassium current ,Ik1）与心脏起搏细胞的Ik1相似,但是仅有部分肺静脉肌袖细胞具有起搏电流（pacemaker current ,If），现在认为If并非起搏活动所必需。②触发活动。  Chen等[13]的犬实验研究发现肺静脉肌袖细胞能自发（或用异丙肾上腺素诱发）产生显著的4期去极化，由此产生慢反应动作电位和快反应动作电位，并且在动作电位平台期或3相复极早期可记录到由于早期后除极（early afterdepolarization, EAD）所产生的高频不规则电活动。此现象在健康对照犬和房颤犬中均可出现，但房颤犬出现的比例更高。由此可认为过去所谓的尖峰电位实际上由两部分组成，起始部分是由于肺静脉自律性增高所致的快或慢反应动作电位，其后可能是由于触发活动（触发活动诱因未明，可能涉及体内神经、体液调节系统）所产生的高频不规则电活动。这种快速心律失常的高频释放（高达24Hz）现象基本上可排除自律性增高机制。Chen等的研究显示应用异丙肾上腺素后由于EAD所导致的触发活动也有可能导致这种快速心律失常，并且用镁剂能抑制这种心律失常的事实也提示触发活动为可能机制。

3肺静脉内心肌细胞电活动的传导机制

3．1肺静脉解剖学特点   早在1877年Stieda 就发现左房心肌袖扩展到肺静脉内，把左房及肺静脉连接成一体。新近，Tsukasa等的人体尸检研究证实，在99个被研究的肺静脉中，有96个肺静脉存在有心肌袖，并且上肺静脉的心肌袖最宽。越靠近心肌袖的远端，纤维结缔组织越多而心肌细胞越少，Tsukasa认为纤维组织的增多造成肺静脉内传导速度的不均一，为微折返创造了条件，有利于房颤的发生。

3．2肺静脉内传导阻滞产生的机制  Cheung等的动物研究显示，在哇巴因诱导的自发性心电活动中，存在有心房和肺静脉之间的传导阻滞。Haissaguerre等的临床肺静脉标测也发现左房和肺静脉之间或肺静脉内存在有传导阻滞。Chen等的动物研究发现，左房的激动可传递到心肌袖的末端，但是不能传递到肺静脉的远端，并且肺静脉远端的激动不能传递到肺静脉近端或左房。肺静脉内传导阻滞的原因尚未完全阐明，可能与下列因素有关：①解剖学方面  在左房和肺静脉连接处存在有大量的心肌纤维，并且离连接处越远，肺静脉内肌纤维数越少，到肺静脉远端仅有少量肌纤维残存。因此来自肺静脉远端的兴奋仅激动了少量肌纤维，此兴奋在向肺静脉近端传递过程中，由于不能产生足够的电流激动越来越多的肌纤维，导致传导阻滞。另外，肺静脉内心肌细胞周围大量的平滑肌细胞和结缔组织所造成的阻抗增高，也是导致传导阻滞的原因之一；②电生理方面  肺静脉内具有舒张期自动去极化特性的起搏细胞很难被电刺激或临近的快速心律失常所驱动，因此这些细胞在肺静脉内显示缓慢传导特性，导致传导阻滞。另外移行细胞传导速度也较慢，有利于传导阻滞的发生。以上研究显示，正常情况下，虽然肺静脉存在尖峰电位，但是由于肺静脉内传导阻滞的存在，尖峰电位很少能够激动心房导致快速心律失常(特别是房颤)的发生。但是在病理情况或应用异丙肾上腺素时，可改善肺静脉内的传导，有利于房颤的发生。

4快速心房起搏对肺静脉电生理特性的影响

快速心房起搏（rapid atrial pacing，RAP）已经被证实是房颤研究中一种非常有价值的方法。在RAP或房颤后，心房的不应期发生缩短、传导速度减慢、并且心房肌传导的各向异性增加，从而有利于房颤的维持。

最近，RAP对肺静脉电生理特性的影响成为研究的热点。研究显示RAP能显著增加实验犬肺静脉心肌细胞的电导性和细胞体积，降低L型钙离子流（IcaL），降低瞬时外向钾电流（transient outward K+ current, Ito）而对延迟整流钾电流（delayed rectifier K+ current, IK）无显著影响。由于IcaL缩短动作电位时限（action potential duration，APD）的作用比Ito大，因而缩短APD并导致APD频率适应不良。与RAP对心房肌细胞的影响类似，故可称为肺静脉电重构。这种电生理改变极易产生折返激动。另外RAP能够通过增加If，提高肺静脉心肌细胞的自律性。RAP同时应用异丙肾上腺素时可导致肺静脉心肌细胞EAD、DAD（延迟后除极）的发生率增加，并且导致肺静脉高频不规则电活动的发生率增加,从而有利于房颤的发生与维持。

在药物治疗学方面，最近的研究认为钠通道阻断剂、钾通道阻断剂以及镁剂可改善肺静脉电重构。

综上所述，阵发性房颤肺静脉起源机制的研究虽然取得了一些进展，但是肺静脉的解剖及电生理方面尚有许多问题未被阐明，如肺静脉心肌细胞离子通道的类型及电生理特性尚未进行深入、细致、全面地研究，神经、体液等调节系统对肺静脉心肌细胞的影响的研究才刚刚起步。但是我们相信随着肺静脉解剖、电生理研究的不断深入及临床相关研究的不断进展，阵发性房颤肺静脉起源的机制终将得到阐明。