胡大一 陈步星

        由默沙东（中国）有限公司赞助的"心脏保护研究--预防高危患者心血管疾病的新启示"的学术会议于2002年1月17日下午在北京举行。来自北京及周边省市二百余名心血管、内分泌专家和代表出席了这次学术会议。这次学术会议由北京协和医院方圻教授和北京大学人民医院胡大一教授共同主持，英国牛津大学纳菲尔临床医学系Rory Collins教授和陈铮鸣教授作了精彩的学术报告。
　　首先由陈铮鸣教授回顾在心脏保护研究(HPS)之前关于胆固醇与心血管疾病关系的临床流行病学资料。报告内容分为三个部分。第一部分主要关于正常胆固醇水平：是生物学或是人群的正常值？陈教授首先复习了1989年在我国69个县进行胆固醇水平调查的流行病学资料，结果显示我国广大农村人群的胆固醇平均水平低于城市人群，并且均低于美国、英国的人群;与1983年调查的资料相比较，1989年调查的胆固醇平均水平高于1983年的平均水平，胆固醇水平增高的主要原因就是脂肪摄入增加。我国上海的一项研究显示中国人群胆固醇水平与国外比较相对较低，但在较低水平的胆固醇（<5.0mmol/L）仍然与冠心病密切相关。1982年发表的MRFIT临床研究显示胆固醇水平升高与冠心病死亡危险呈正相关。陈教授还分析MRFIT试验中胆固醇水平较低与非血管性死亡率增加的关系可能是由偶然因素引起的，包括偶然研究发现加上发表文献上的偏移、混合性因素（如吸烟）、其他因素（如乙肝感染）、偶然的因果关系（如癌症）及非随机研究可能造成对结果的影响，因而需要进一步随机资料的加以证实。既往的研究显示总胆固醇水平与中风的关系不确切。但在后来的研究显示缺血性中风与总胆固醇水平呈正相关，而出血性中风与胆固醇关系不密切。从目前流行病学资料看胆固醇与冠心病危险之间的关系是持续相关的，胆固醇水平较低并不意味着冠心病危险较低，对高危患者而言，就不存在正常胆固醇水平，即胆固醇水平越低越好。第二部分主要分析降低胆固醇治疗策略，是对高危患者或是对高胆固醇患者进行治疗？对降低胆固醇治疗的目标不仅仅考虑胆固醇升高的水平，更要考虑到高危人群。对高危人群每降低胆固醇1mmol/L，冠心病相对危险下降50%。对这些高危患者，临床上容易诊断，治疗获益最大，并且对大部分患者的收益可以预测，同时不必进行系统检测血中胆固醇水平。第三部分复习既往他汀类药物临床试验的资料。在HPS研究之前，有七项临床研究，其中5项为二级预防试验，2项为一级预防试验。早期研究样本量较小，降胆固醇幅度不大。他汀类降低胆固醇对中风有一定疗效，但需要较大样本研究。另外，他汀类治疗也可降低非心血管性死亡，但无统计学差异。过去他汀类治疗临床试验不足之处在于入选患者大多为中年男性，女性和老年患者较少，大多数患者既往有冠心病史，中风、外周血管疾病或糖尿病患者较少，并且所有患者胆固醇水平>220mmol/l。对HPS研究之前尚存在的问题有（1）正常胆固醇〈200mgdl，降低胆固醇治疗是否有效；（2）无冠心病，有糖尿病、外周血管疾病、中风，降低胆固醇治疗效果如何？（3）降低胆固醇治疗对癌症和非血管疾病发生率影响如何？（4）降低胆固醇水平究竟为多少比较合适？争对上述这些问题,英国进行了有史以来规模最大的降低胆固醇治疗的临床试验,准备回答这些临床尚无结论的问题。
　　Rory Collins教授报告了HPS的临床研究结果。HPS研究是一项评估降低胆固醇治疗及抗氧化维生素E对降低心脑血管疾病危险的疗效的临床试验，研究对象为上述治疗的临床益处在既往并未得以确定的患者人群。年龄介于40～80岁,总胆固醇水平>3.5mmol/L,有阻塞性血管疾病或糖尿病患者,并且其主管医生认为这些患者无他汀类或维生素治疗明确指证,也无这些治疗的禁忌症,均可入选。自1994年7月至1997年5月期间，英国69所医院入选了20536名患者。其中8510名患者有心梗史（其中大部分为老年、女性、或低胆固醇水平），4876名为其它冠心病患者。在7150名无冠心病史患者中，1820例曾患有中风或短暂脑缺血事件，2071例有周围动脉疾病，3982名糖尿病患者。该研究共有5082名女性及15454名男性，其中4893名年龄介于65～69岁及5804名介于70～80岁。4072名患者总胆固醇水平<5.0mmol/L及6793名患者LDL水平<3.0mmol/L。参加试验的患者被随机分配服用舒降脂40mg或相应的安慰剂，为期5.5年。研究期间，平均约15%舒降脂患者停用他汀治疗，而20%安慰剂患者开始服用他汀，两组间平均LDL-CHO水平实际差异为1.0mmol/L。HPS采用阶乘设计，舒降脂和安慰剂组同时有半数被随机分配服用抗氧化剂（维生素E600mg，维生素C200mg。B-胡萝卜20mg），其余半数为安慰剂，初步分析所涉及的研究终点包括了2148例明确的非致死性心梗或冠心病死亡（总冠心病事件），1069例非致死性致死性中风，4648例主要血管事件（总冠心病，总中风，或任何血管重建术），1636例肿瘤（除黑素皮肤瘤外），及2831例死亡。
　　HPS试验第一次将抗氧化剂用于大型临床随机试验,确定抗氧化剂治疗是否有效,试验结果显示维生素治疗对于患者的血管或非血管性发病率及死亡，无任何有益的作用，也无证据表明维生素治疗有任何不良作用。争对大家关心的大剂量舒降脂可能引起肝酶上升和横纹肌溶解的不良副作用，Rory Collins教授首先报告了舒降脂40mg剂量安全性，若能证明40mg舒降脂治疗是安全的，对大部分患者接受20mg舒降脂治疗将会更安全。试验结果显示舒降脂治疗组肝酶（ALT）大于正常值上限3倍的发生率为0.8%，与安慰剂组的0.6%比较无差异，肌肉酶(CK)升高的发生率舒降脂组为0.09%，与安慰剂组的0.05%比较无统计学差异。研究中治疗组与安慰剂组均有1/3患者出现肌痛，治疗组7例符合横纹肌溶解的患者，停药后所有患者均康复。结果提示40mg的舒降脂是安全的，同时也提示不必要定期测定肝酶。
　　HPS研究结果显示各种原因总死亡率舒降脂为12.9%,安慰剂组为14.6%,所有血管性死亡率舒降脂组为7.7%,安慰剂组为9.2%。不论是总的死亡率,还是血管性死亡率，舒降脂治疗组均低于安慰剂组,两组之间差异有统计学意义。肿瘤总的发生率，舒降脂组为8.0%,安慰剂组为7.9%,两组之间无差异；但黑素皮肤瘤舒降脂组为0.2%,安慰剂组为0.1%,这种差异原因不清楚,可能是由机会误差因素引起的。HPS研究也显示降胆固醇治疗可以降低总冠心病、中风、及血管重建手术的发生率。更重要的是HPS研究显示他汀类降低胆固醇治疗不仅仅是那些有心梗或心绞痛的患者获益，对处于心血管高危人群如中风史、外周血管疾病或糖尿病患者，70或75岁以上老年患者，女性患者同样获益，并认为女性患者对他汀类疗效情况与男性一样。HPS研究还弥补了既往有关中风与他汀类药物治疗之间无大样本研究的缺陷，证实他汀类治疗可以预防首次中风和再次中风的发生率，尤其是缺血性中风发生率下降更为显著。HPS研究还显示治疗前LDL及胆固醇在较高水平，降低胆固醇治疗降低血管性事件、中风和冠心病的发生率更明显，而LDL<3.0mmol/L及胆固醇<5.0mmol/L的患者,降胆固醇治疗也可降低血管性事件、中风和冠心病的发生率。这种治疗效果在服用舒降脂后第1年就可以看出，第2年效果更显著，此后3～6年，这种疗效继续存在。若校正用药的不依从性，在这个非常广泛的，既往对使用降胆固醇治疗的益处并未肯定的高危患者（包括女性、年龄大于70岁、LDL-CHO<3.0mmol/L、没有冠心病的糖尿病或非冠脉阻塞性疾病患者），HPS研究证实，每天服用舒降脂40mg，至少可使主要血管事件的发生率降低1/3。
　　结论：HPS研究证实，每天服用舒降脂40mg，至少可使主要血管事件（冠心病、中风和血管重建手术）的发生率降低1/3。经过5年他汀类药物治疗，每1000名患者约减少70～100次心脏事件、中风或血管手术的发生。每1000名患者他汀类治疗，约减少20～30名死亡。
 

来源： 医心网