首个直接比较两种低分子肝素在非ST段抬高型急性冠脉综合症治疗中效果的研究显示依诺肝素(enoxaparin)优于亭扎肝素（tinzaparin）。 依诺肝素和亭扎肝素在非ST段抬高型急性冠脉综合症治疗试验发表于2003年8月的美国心脏杂志上，该试验结果显示和亭扎肝素组相比依诺肝素组7天或30天时主要复合终点（心绞痛复发、心肌梗死和死亡）显著降低，但是也有争论认为亭扎肝素并没有达到最佳使用剂量。 在该文章中，来自希腊Ioannina大学Lampros Michalis医生，EVET试验的主要研究者指出低分子肝素在急性冠脉综合症中的应用主要基于依诺肝素、达肝素和纳曲肝素的临床试验。这些试验显示低分子肝素显著优于安慰剂组，并且效果至少等同于普通肝素，但是这些结果也引起了不同种类的低分子肝素效果是否一样的争论。 研究者指出低分子肝素间在多个特性中有所不同，包括分子量、抗Xa性能、抗IIa比例和生物学特性，他们认为这些差异可能是不同临床试验结果不同的原因，为了解决这一问题需要开展直接比较这些药物的临床试验。 EVET试验随机入选了438例ACS患者，皮下注射依诺肝素100 IU/kg每天两次（相当于1mg/kg 每天两次）或者亭扎肝素175 IU/kg 每天一次，治疗7天。 结果显示在预防7天主要联合终点方面，依诺肝素优于亭扎肝素，这一效应也能持续到30天时。作者指出这一差异主要是由于7天和30天时的复发心绞痛上的差异，尽管30天时MI发生率也有显著差异。 EVET试验主要结果：7天和30天研究终点 终点 依诺肝素(%) 亭扎肝素(%) p 7天 三联复合终点 12.3 21.1 0.015 死亡 0.5 0.9 心肌梗死 0.5 1.8 复发心绞痛 11.8 19.3 30天 三联复合终点 17.7 28.0 0.012 死亡 0.5 0.9 心肌梗死 0.5 2.8 复发心绞痛 17.3 26.1 在研究中两组药物间出血并发症发生率相似（3.6%），注意到这一数字要远高于以前关于依诺肝素在ACS中的试验结果，研究者说这可能是由于在介入治疗中其它抗凝策略的使用（包括5000IU的普通肝素和一些患者中使用了IIb/IIIa阻滞剂），而且出血并发症是最初7天所报道的，而不是其它研究中的2或3天。 是药物还是剂量原因 Michalis等说依诺肝素和亭扎肝素间临床效果的差异显示这两种药物间有不同的特性，或另外一个可能的解释是亭扎肝素的使用间隔过长以至于不能充分的24小时抗凝。他们指出最近的一个使用和该研究相同剂量的亭扎肝素的研究显示在给药后18小时抗Xa因子活化效能大大降低。他们认为他们选择的剂量和用于预防深静脉血栓的剂量相同，其它的低分子肝素包括依诺肝素在深静脉血栓疾病和急性冠脉综合症中使用剂量也相同。 他们总结说该试验中所使用的亭扎肝素的剂量不能被推荐用于ACS治疗，而需要更多的不同人群中开展更大的随机双盲试验以进一步评价不同种类低分子肝素的效能。 在同时伴发的编辑述评中，来自波士顿Brigham和妇女医院的Elliott Antman说所有比较低分子肝素和普通肝素在ACS中应用研究的荟萃分析显示，在短期随访中降低死亡和心肌梗死方面有支持低分子肝素的趋势，尽管可信区间存在重叠区，作者总结说目前还没有证据支持低分子肝素优于普通肝素。 他辩论说低分子肝素在多个方面有差异，不应该将所有数据汇总。他指出关于依诺肝素的ESSENCE和TIMI-11B试验显示该药物优于普通肝素，在关于达肝素和纳曲肝素的试验中并没有这样的结果（Antman是TIMI-11B依诺肝素试验的主要研究者）。 他也指出ESSENCE和TIMI-11B试验入选时间窗是事件发生后24小时，而fraxiparin的FRAXIS入选时间为48小时，达肝素的FRIC入选时间是72小时。“FRIC和FRAXIS试验可能入选了相对低危的患者，同时由于使用了较低抗Xa抗IIa比的低分子肝素，这些偏倚导致了这些试验得出了无效的结果，”Antman说。 他进一步指出美国心脏学会/美国心脏协会关于ACS治疗指南将依诺肝素和其它的低分子肝素区分开来，并认为在没有肾功能衰竭的患者和24小时内不准备行CABG的患者仍然适用普通肝素。 EVET试验并没有完全解决这一问题 Antman对当前Michalis等开展的研究表示欢迎，他说，“目前临床医生所需要的是直接比较不同种类低分子肝素的临床试验”。但是他指出，“尽管EVET试验有助于解决是否现有的低分子肝素间是否有临床差异这一问题，但并不能解决所有的问题。” 这是因为亭扎肝素剂量的不确定性和事实上两组间的差异几乎全部是由于复发性心绞痛所导致，而复发性心绞痛Antman认为是复合终点中“最软”的组成，在开放标记的试验中最易于出现误差的指标。 在剂量问题上，Antman指出亭扎肝素175 IU/kg，12小时后抗Xa因子降低至0.50 IU/mL，但是每天两次的100 IU/kg的依诺肝素能将抗Xa水平在整个24小时中保持在0.5 IU/mL和1.0 IU/mL间，因此“在剂量间隔末期，亭扎肝素组并没有达到治疗要求的抗Xa因子水平。” 他总结说“现有的数据并不支持所有的低分子肝素有同样的益处”，另外“由医药部门发起的作为节省费用方法的药物交换治疗不符合循证医学，不应该被忽视。” 他补充说，需要更多的象EVET这样的试验，但研究者一定要确定要比较的低分子肝素能有同样的治疗剂量。注意到在EVET试验完成入选患者时，研究者的经费就告罄，Antman说，“我们必须强烈呼吁开展针对新的治疗策略的直接对比的临床试验以更新我们的临床治疗选择，因为单独药物公司发起的这样的试验结果不容易被接受，因此当前急需积极的资金支持。”