北京协和医院　严晓伟

　　关键词：β阻滞剂；高血压；缺血性心脏病；心力衰竭；2型糖尿病；血管顺应性 　　

近年来，随着一些采用β肾上腺素能受体阻滞剂（简称β阻滞剂）治疗心血管疾病的大规模临床研究问世，人们对β阻滞剂在这一领域的应用有了更新的认识，但也由此引起了很多讨论和争议。对一些临床研究结果主观的、片面的解释甚至带来了错误的结论，影响了临床医生对β阻滞剂的正确使用。J.Cruickshank教授在本文中对β阻滞剂的临床应用进行了系统的总结。 　

1.β阻滞剂在缺血性心脏病的治疗地位:无论心肌梗死后或早或晚行介入治疗，还是非手术或CABG手术后的慢性缺血的患者，β阻滞剂治疗最明显的益处是通过对β1受体的阻断作用减少心血管终点事件，主要机制如下：a)减慢心率、降低收缩压、减弱心室收缩，从而减少心脏做功。b）延长冠状动脉舒张期充盈时间。c）提高室颤阈值。d）延缓粥样斑块形成。e）降低斑块破裂的危险性，即稳定斑块作用。f）减少心脏破裂的风险。g）减少心肌梗死的范围。h）降低再梗死率。但β阻滞剂的内在拟交感活性可以削弱上述有效作用。 　

2.β阻滞剂在心衰的治疗地位:在已经应用ACEI的患者中，β阻滞剂（卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔的共性），可以减少全因死亡率35％。最新资料（CIBIS 3）表明，β阻滞剂（比索洛尔）作为一线治疗药物在减少中、重度心衰患者的致残率/死亡率方面，疗效至少与一线治疗药物ACEI同样有效。其获益机制除了改善缺血外，另一个非常重要的因素是对β1受体─儿茶酚胺所诱导的坏死/凋亡的抑制作用。具有内在拟交感活性的β阻滞剂（扎莫特罗、布新洛尔、奈比洛尔）上述有利作用明显被削弱。关于奈比洛尔治疗较年轻患者收缩性心衰的更多的前瞻性资料，将有助于判断此药在治疗心衰中的有效性。 　　

3.β阻滞剂在治疗高血压中的地位: 被英国国家临床优化治疗机构（NICE）和英国高血压协会联合制订的新的高血压治疗建议推入到尴尬位置，在此最新建议中提出，对高血压患者不应再选用β阻滞剂为一线用药（推荐ACEI为年轻的高血压患者的一线用药），尤其强调由于增加糖尿病风险，不主张β阻滞剂与利尿剂联用。本篇综述的作者Cruickshank教授强烈反对此建议，并列出理由。 

4.来自Framingham心脏研究和其他大型流行病学调查的最新数据表明: 在年轻患者中，舒张性（伴或不伴有收缩性）高血压的发生与体重增加/肥胖及外周血管阻力增加密切相关。相比之下，老年收缩性高血压主要由于年龄增加所致的动脉顺应性降低所致，而与动脉病变所致的舒张性高血压不同。 　　

年轻患者的中心性肥胖与血管内皮炎症反应及功能障碍、胰岛素抵抗、显著的交感神经活性增强，以及心输出量、心率、血压的增加相关，β1阻滞剂是拮抗这样的血流动力学状态的理想药物。 　　

中心性肥胖、代谢综合征、2型糖尿病，三者都与高肾上腺活性和高心输出量有关。交感神经活性增强与心肌和血管损害，左室肥厚以及缺血事件风险的增加密切相关。上述状况适合于β1阻滞剂的使用，毫无疑问可以解释在UKPDS研究中，阿替洛尔带给超重的、患有糖尿病的青年/中年高血压患者的益处（尽管升高HbA1-C）。尽管观察性研究提示，药物导致的血糖及HbA1-C增高可以给患者带来风险，但是在前瞻性和随机对照的UKPDS研究（9年）和SHEP研究（14.3年）长期随访的结果却不支持上述风险增加。如仍心存疑虑，可应用不导致代谢紊乱的β阻滞剂。 　　

以往错误地认为，由于在某种程度上，β阻滞剂可以轻度增加体重（1-2kg）,所以超重/肥胖患者为β阻滞剂的相对禁忌证。但事实恰好相反，肥胖流行是不容怀疑的事实，大多数青年/中年高血压患者都伴超重或肥胖，而超重和肥胖的青年/中年高血压患者伴随着交感神经活性增加，故β1阻滞剂应为其适应证，而不是相对禁忌证。 　　

β1阻滞剂通过减少心输出量（拮抗肾素可能起重要作用）来降低血压。β2受体的阻滞和β1受体的内源性拟交感活性削弱其抗高血压的有效性。 　　在年轻的高血压患者中，β1阻滞剂可以逆转心电图和心脏超声诊断的左室肥厚。高选择性β1阻滞剂（阿替洛尔仅为中度选择性）能够逆转左室肥厚，其作用至少与ACEI相同。 　　

5.β阻滞剂导致的代谢紊乱（脂质、血糖、胰岛素抵抗）来源于β2受体阻滞（也可能β3受体阻滞）:高选择性β1阻滞剂（如比索洛尔），具有β2，3受体的内源性拟交感活性（如奈比洛尔）或α受体阻滞作用（如拉贝洛尔）的β阻滞剂可以避免这种代谢紊乱。 

6.在包括青年/中年超重，伴有相对较小的脉压差（59-65mmHg）的高血压患者的临床试验（MRC轻度高血压试验，IPPPSH,MAPHY,UKPDS）:β阻滞剂作为一线药物，在预防冠脉事件（在年轻的高血压患者中，冠脉事件远超过中风事件）方面，比安慰剂和利尿剂有效，至少同ACEI一样有效。而非选择性β阻滞剂如普奈洛尔和氧烯洛尔，只对非吸烟患者有益（由于吸烟导致高肾上腺素血症和β2受体阻滞所导致的加压反应的相互作用）。 　　β阻滞剂对年轻和超重的高血压患者有益的机制是，通过降低血压而减低卒中风险，这一点与利尿剂相同。但与利尿剂不同之处是，β1阻滞剂可以降低心肌梗死的风险，此作用无疑与其抑制长期增强的交感活性所造成的血管毒性作用有关。 　　

7.对有关β阻滞剂治疗高血压的所有前瞻性、随机性临床研究所做的荟萃分析:主要包括了在老年患者所做的临床试验，因此，所得出的β阻滞剂的疗效欠佳的结论掩盖了药物在青年/中年人群中的益处。 　　

8.老年收缩性高血压患者:往往血浆肾素活性低、β受体不敏感、心输出量偏低或正常、动脉顺应性差（脉压增宽）。这样的血流动力学状态不适合将某些β阻滞剂（如阿替洛尔，普奈洛尔）作为一线药物。 　　

9.β2受体激动增加血管顺应性，而β2阻滞剂降低血管顺应性。因此，非选择性β阻滞剂普奈洛尔恶化血管顺应性，阿替洛尔（仅具中等的β1受体选择性）呈中性，但是高选择性β1阻滞剂（如比索洛尔），具有β2，3受体的内源性拟交感活性（如奈比洛尔）或α受体阻滞阻滞作用（如拉贝洛尔）的β阻滞剂能够改善血管顺应性。 　　

10.阿替洛尔可以导致代谢紊乱，不能改善血管顺应性（因而降低中心收缩压不充分，故不能逆转老年患者的左室肥厚），故选择阿替洛尔作为一线药物用于老年收缩性高血压患者治疗并非好的选择。 　　

遗憾的是，所有4个针对老年高血压患者的前瞻性、随机对照、硬终点的临床研究，都选用阿替洛尔作为一线治疗。在MRC Elderly, HEP, LIFE 和ASCOT研究中，当脉压在70-100mmHg时，以阿替洛尔为基础的治疗方案，在降低心血管事件方面，疗效不如安慰剂、利尿剂、ACEI和钙通道阻滞剂。 　　

11.一线低剂量利尿剂治疗（增加血浆肾素活性及交感神经活性，降低脉压，改善血管顺应性，因而呈现于类似于年轻高血压患者的血流动力学状态，而该状态适合于β阻滞剂治疗），加用β阻滞剂作为二线药物，在减少老年高血压患者的心血管事件方面，至少同其他药物联合应用一样有效，而且还可以使发生骨折的风险降低30％。一些荟萃分析中，由于并不能明确利尿剂或β阻滞剂究竟哪一个是一线的研究用药，故其结果将不可避免地掩盖利尿剂作为一线药物/β阻滞剂作为二线药物所带给老年患者心血管的益处。 　　

12.INVEST研究是一项大型研究，对象是合并冠状动脉疾病的高血压患者。该研究结果显示，以阿替洛尔/利尿剂为基础的治疗方案同以维拉帕米/ACEI为基础的治疗方案在预防心血管事件方面一样有效。而且在合并有左室功能不全的患者中，前者疗效优于后者。对于缺血性心脏病患者，过度降低舒张压可能增加心肌梗死的风险。 　　

因此，在急性和慢性心肌缺血患者中，β阻滞剂仍是一线药物。在心衰患者中，β阻滞剂曾是ACEI后必不可少的二线药物，而且现在已经成为一线药物。 　　

而β阻滞剂在治疗高血压中的地位显然不像NICE委员会/英国高血压协会所建议的那样，基于对超重/肥胖、高血压伴或不伴糖尿病（脉压﹤70mmHg）的年轻人为研究目标人群所做的随机对照研究的结果，选择β1阻滞剂作为一线药物来预防心肌梗死是明智之举。避免β2受体阻滞将会避免其与吸烟的相互作用而产生的不良问题，而且可以避免诱发2型糖尿病的风险（更不会导致支气管痉挛和/或性功能障碍）。二线治疗可以是小剂量利尿剂或二氢吡啶类钙拮抗剂。另一可供选择的一线药物为ACEI。对于老年高血压患者（脉压﹥70mmHg，提示血管顺应性差），应将利尿剂或二氢吡啶类钙拮抗剂作为一线药物，β阻滞剂(或ACEI)作为二线治疗药物。应选择可以改善血管顺应性，并不导致代谢紊乱的β阻滞剂。对于心肌缺血的患者，不论年龄及脉压如何，应选择β阻滞剂作为一线治疗药物。 　　

作者简介：严晓伟，1985年7月毕业于上海医科大学医学系。1990年6月在中国协和医科大学获医学博士学位。2002年6月晋升为北京协和医院心内科正主任医师、教授。1995年9月至1998年4月在瑞士苏黎世大学医院心内科进行博士后研究，主要从事心血管临床药理和血管内皮功能方面的研究。在国内外医学杂志共发表综述和论著70余篇，著书约20万余字。现任北京协和医院心内科副主任，内科学系副主任，博士研究生导师，中华医学会理事，卫生部心血管病防治研究中心专家委员会委员，中国医师学会高血压病分会专家委员会委员，国家体育总局备战2008年北京奥运会国家队医疗专家。