新近结束的REVERSAL研究显示，80毫克高剂量的阿托伐斯他汀（立普妥，辉瑞）能够有效阻止动脉粥样硬化的进程，而40毫克中等剂量的普伐他汀（普拉固，百时美施贵宝）则没有做到这一点。 这项研究是全球首个对最主要降脂药物的直接比较研究，且是首个剂量相关研究。同时，它也是第一次将血管内超声检查引入到大规模前瞻性降脂药药效的研究。研究的主要内容在本次美国心脏病学会季会上进行了宣讲。 

研究的主要负责人，克里夫兰心血管研究中心的Steven Nissen博士认为研究结果强烈的支持了80毫克阿托伐斯他汀的用法，并认为这一用法应该得到普及。他说：“我们认为需要强硬的降脂药物治疗才能使动脉粥样硬化的进展速度降为零，目前只有80毫克阿托伐斯他汀能够做到这一点，尤其是那些合并其它高危因素的患者。” REVERSAL研究总共观察了654名冠心病患者，其中超过20%经冠脉造影检查发现了狭窄，并且基础低密度脂蛋白LDL水平在125mg/dL到210mg/dL之间。在进行随机分组之前和接受治疗18个月的时候，对所有患者进行单一靶血管内超声（IVUS）检查。有一些患者因为不愿接受再次介入操作而推出了研究，最后总共有502名患者完成了实验并提供了数据。 结果显示，阿托伐斯他汀组对LDL的影响远远超过了普伐他汀组，这与预期的一样。

 附表：低密度脂蛋白的最终浓度与变化百分比 LDL水平 普伐他汀40毫克 阿托伐斯他汀80毫克 最终LDL浓度 110 79 百分比改变 -25.2 -46.3 基本观察终点为血管内斑块体积的变化，在阿托伐斯他汀组中这一增长变化仅为0.4%，而在普伐他汀组中则高达2.7%。经过比较，两组显示出了明显的增长速度上的差异（p＝0.02）。次要观察终点为总斑块体积和管腔梗阻面积的百分比变化，这在阿托伐斯他汀组中没有发生变化，而普伐他汀组则出现了进展。

 附表：REVERSAL研究主要与次要观察终点比较 观察终点 普伐他汀40毫克 阿托伐斯他汀80毫克 P值 斑块体积%变化 +2.7 (progression) -0.4 (no change) 0.02 斑块体积变化 +4.4 (progression) -0.9 (no change) 0.02 管腔面积%变化 1.6 (progression) 0.2 (no change) 0.0002 经过多种因素调整的亚组分析也显示了相似的结论，就是在普伐他汀组中斑块进展迅速，而阿托伐斯他汀组中则几乎没有变化。 是C反应蛋白的功劳么？ 作为另一个次要观察终点的C反应蛋白（CRP）在阿托伐斯他汀组中同样显示出了明显的下降趋势。

 附表：C反应蛋白在REVERSAL研究中的变化比较 CRP 普伐他汀40毫克 阿托伐斯他汀80毫克 P % change in CRP -5.2 -36.4 <0.0001 在数据分析中发现，普伐他汀组的患者的LDL水平即使达到了NCEP规定的标准－小于100毫克，他们血管中的动脉粥样硬化进程仍然没有得到抑制。这样的患者总共有167名，他们的平均LDL水平为88mg/dL。

Nissen博士说道：“我们对这一现象感到很不解，即使他们的LDL水平达标，斑块体积增长的百分比和管腔丢失的百分比仍然在增加。这与我们一贯认为的只要LDL水平将至正常水平，动脉粥样硬化便会停止这一观点不符。也许还有LDL以外的因素在发挥着作用。”他在AHA大会上向所有临床专家们提出了这个问题，他说：“尽管没有明确的证据证实这一点，它还仅是个假设，但它绝对是一个值得关注的现象。” Nissen认为是阿托伐斯他汀对CRP的影响造成了这种差异，当CRP水平因阿托伐斯他汀的使用降低时，斑块生长的进程被中止了。他说：“CRP水平在两组间的差异也许是上述问题的唯一解释，是阿托伐斯他汀的将CRP效果更有效的阻止了动脉粥样硬化进程。” 不良反应： 两组研究均未出现任何不良反应，包括肝酶和肌酶谱的升高。在全部患者中，仅有两名发生了死亡，并有12名心梗以及两名中风。没有出现对死亡率和病死率任何有意义的指标。 是一次普遍认可的研究： REVERSAL研究得到了参加此次美国心血管协会季会者的广泛认可，克里夫兰研究中心的John Hodgson医生说道：“就像化疗对于癌症的特效一样，他汀类药物是治疗心血管疾病最有效的手段。我们因该在应用这类药物时更为积极，以帮助那些高危患者摆脱困扰。” 另外一个血脂工作小组同样对此次研究给出了很高的评价，来自哈佛妇儿医院的Eugene Braunwald博士说道：“我们对阿托伐斯他汀对于CRP的影响非常感兴趣，我认为它值得进一步研究。同时我们对80毫克阿托伐斯他汀的安全性完全信赖，它不会导致任何不良反应。” 与临床的联系： 尽管上述研究的数据非常令人兴奋，但究竟药物阻止动脉粥样硬化的进程与临床患者病死率和死亡率有何关系，似乎并不明确。Nissen本人也承认，研究观察究竟多大程度上与临床符合是一个迫切的问题，但他同时表示：“任何人都知道基于病死率和死亡率的分析是金标准，但那样的研究费时费力，我认为对疾病预后的观察是最实际的做法。在普伐他汀组中18个月随访时3%的死亡率增长意味着用药一年多后管腔将狭窄的十分厉害，这显然不是一件好事。但高剂量的阿托伐斯他汀能够逆转这一点，因此我们认为它是有效的。” 美国心脏病学会此次季会主席，罗切斯特大学的Raymond Gibbons博士对此的态度更为谨慎，他说：“尽管这些数据非常有说服力，但并不足以让我们修改用药指南，我们需要以临床表现为观察终点的研究来证实它的效果。”他认为临床医生们应首先关注那些尚未接触到他汀类药物的患者，他说：“很多患者现在尚未接受到他汀类药物的治疗，在他们当中，许多人的LDL水平还徘徊在110mg/dL之上。这一超过了指南中100mg/dL标准的人群才是真正的高危人群，我们应将目光更集中在他们身上。” 对此，Nissen承认这一研究并不能改变用药指南，但他认为其仍将影响临床工作。他说：“我知道我无法通过一次基于血管内超声的研究来改变什么，但当临床医生们看到这一结论时，他们会在用药时做出自己的决定。” 

来自Brigham妇儿医院Chris Cannon博士同样表达了其谨慎的观点，他说：“斑块的生长以及管腔的丢失并不一定意味着临床症状的加重或死亡率的上升，我们有过这样的例子。人们通常把TIMI-3级血流作为血管通畅的标志，但许多药物都能够使冠脉产生这种血流状态，但它们不能提高生存率。以我的看法，减低斑块的符合肯定不是一件坏事，但是否最优则需进一步考证。” PROVE-II与其它临床研究： 关于REVERSAL的数据是否能够反映临床表现的提高将在PROVE-II研究中证实，这项研究旨在比较4000名冠脉疾病患者在接受不同剂量和种类的他汀类药物时，临床表现的改善情况。研究的结果有望在明年3月的美国心脏病学院会议上公布。 另有一些其它关于高剂量和中等剂量他汀类药物效果的研究正在进行当中，包括TNT研究（阿托伐斯他汀80毫克对阿托伐斯他汀10毫克），IDEAL研究（阿托伐斯他汀80毫克对辛伐斯他汀10毫克）和SEARCH研究（低剂量与高剂量辛伐斯他汀）。 如何看待HDL？ 另一项关于血脂的指标HDL对斑块和动脉粥样硬化的影响也逐渐开始被学者们注意，Nissen等的一项关于HDL以及ApoA-1的研究正在进行之中，初步结果显示，对HDL的干预能够确实使冠脉疾病患者受益。他说：“整个临床界都在关注着HDL研究的进展，我们相信将于近期结束的研究会为治疗领域带来好消息。”