--Sino-SIRIUS临床试验 Sino-SIRIUS研究组

        目的: 研究雷帕霉素涂层支架对国人自身冠状动脉第一次进行介入治疗的病变减少再狭窄的效果及安全性。
        方法: 本试验为在2个中心进行的开放、前瞻性研究。入选标准包括对单一病变进行治疗，靶病变直径≥2.5mm和≤3.0mm，长度≤30mm，至少TIMI 1级血流。排除标准包括无保护的左主干病变、开口部病变、EF≤25%、完全闭塞病变（TIMI 0级）以及分叉病变侧支直径≥2.5mm者。术后1、3和6个月进行临床随访，术后6个月造影随访，核心试验室（纽约心血管研究基金会）进行QCA分析。
         结果: 41例患者入选本研究，其中男性30例（占73.2%），平均年龄58.6±11.0岁，合并糖尿病患者12例（占29.3%）。基础冠状动脉造影示参考血管直径2.58±0.35mm，最小管腔直径(MLD)0.77±0.33mm，直径狭窄(DS%)69.77±12.16%，病变长度14.27±3.72 mm。支架置入后，MLD支架内2.44±0.28mm, 节段内2.15±0.38mm；DS%支架内8.58±9.18%,节段内19.92±9.99%。6个月造影随访, MLD支架内2.47±0.32mm，节段内2.06±0.38mm；DS%支架内6.69±10.53%,节段内22.59±10.21%； 晚期管腔丧失支架内为-0.02±0.27mm，节段内0.06±0.38 mm。支架内和节段内再狭窄率均为0%。1例在术后第2日由于支架内急性血栓形成导致非Q波心肌梗死而死亡，1例在术后20天由于亚急性血栓形成导致非致死性Q波心肌梗死；因此，2例（4.9%）发生靶血管失败(TVF)。
        结论: 国人应用雷帕霉素涂层支架治疗自身冠状动脉第一次进行介入治疗的病变有效、安全，TVF为4.9%，6个月造影随访支架内和节段内再狭窄率均为0%。
       关键词: 药物涂层支架；再狭窄；雷帕霉素

        药物涂层（洗脱）支架（drug eluting stent）预防再狭窄为近年来介入心脏病学的突破性进展，据报道，雷帕霉素（rapamycin，商品名Sirolimus）涂层支架置入后，6个月再狭窄发生率为0-9%，较裸支架对照组明显降低。(1-3) 本文目的在于观察国人自身冠状动脉第一次进行介入治疗的病变，置入雷帕霉素涂层支架（Cypher支架, Cordis公司生产）预防再狭窄的有效性及安全性。

　　 资料及方法

　　 一、病例入选标准
　　 1、年龄≥18岁的男性或非妊娠女性。
　　 2、稳定性劳力型心绞痛或不稳定性心绞痛（Braunwald B、C，Ⅰ-Ⅱ级）(4)或有证据的无症状心肌缺血。
　　 3、自身冠状动脉第一次进行介入治疗（de novo ）的病变，对单一病变进行治疗。
　　 4、靶病变血管直径≥2.50mm，≤3.0mm（目测法）。
　　 5、靶病变长度≤30mm（目测法）。
　　 6、冠状动脉血流至少TIMI1级。
　　 7、同意进行造影随访。
　　 8、未参加药物或其它医疗装置的临床试验。

　　 二、排除标准
　　 1、24小时内的急性心肌梗死（AMI）或心肌酶学升高。
　　 2、不稳定性心绞痛Braunwald ⅢB或C。(4)
　　 3、无保护的左主干病变，狭窄≥50%。
　　 4、靶病变近端或远端有>50%狭窄病变需要血管重建或影响血流者。
　　 5、开口部病变。
　　 6、靶病变内造影显示有血栓者。
　　 7、钙化性病变不能被球囊成功地预扩张者。
　　 8、左室EF≤25%。
　　 9、完全闭塞性病变，TIMI 0级。
　　 10、肾功能损害（治疗时血肌肝>3.0mg/dl）。
　　 11、应用球囊以外的器械预处理者。
　　 12、靶病变近端严重迂曲不适于支架置入者。
　　 13、靶病变累及大分支（分支血管直径≥2.5mm），可能需要在分支置入支架者。
　　 14、靶病变5mm以内既往曾置入支架者。
　　 15、对阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、肝素、不锈钢、造影剂或雷帕霉素过敏者。
　　 16、在本次治疗前30天内或计划在本次治疗后30天内对其它病变行介入治疗者。

            三、方法
         本研究在两个中心（阜外医院和广东省心血管研究所）进行，为开放性试验，凡符合上述入选标准的患者同意加入本临床试验并签署知情同意书以后入组。
        支架置入方法按常规进行，全部患者应用直径2.5mm球囊预扩张后置入Cypher支架，以12-16个大气压(atm)充分扩张，支架的规格：长度为8mm和18mm，直径为2.5mm和3.0mm。
         药物治疗：全部患者于术前至少24小时开始口服阿司匹林300mg，继之每日300mg；术前一天口服氯吡格雷300mg负荷量，继之每日75mg，连服8-12周。术中给予肝素10,000IU，使ACT>250秒。术后不用肝素。
         术后随访：全部患者于术后30天、3月和6月进行电话或门诊临床随访，观察有无胸痛复发、心电图改变、血管重建术及存活情况。
        术后6个月行冠状动脉造影，进行定量分析（QCA）。由造影核心实验室（美国纽约心血管研究基金会）统一阅片，应用CMS View Version 5.1 软件包进行测量分析，数值以均值±标准差表示。
        资料管理由澳大利亚Covance公司完成。

四、终点
       1、主要终点
　　 靶血管失败（TVF）：定义为术后6个月内靶血管重建术、心肌梗死或心原性死亡，不能明确地归因于靶血管以外的血管病变者。
　　 2、次要终点
　　 （1）30天、3月和6月重要不良心脏事件（MACE）。
　　 （2）6月时造影再狭窄率。
　　 （3）6月时支架内和节段内（支架两端各5mm范围内）最小管腔直径（MLD）。
　　 （4）6月时靶病变血管重建术（TLR）和靶血管重建术（TVR）。
　　 （5）支架置入成功率。

结果
        自2001年12月19日至2002年4月28日共41例患者入选，其中男性30例（73.2%），女性11例（26.8%），年龄36-76（平均58.6±11.0）岁。患者的基本情况见表1。

表1 41例患者基本情况

        基础冠状动脉造影示单支病变26例（63.4%）、双支病变9例（22.0%）、三支病变6例（14.6%）。靶病变位于前降支（LAD）28例（68.3%）、左回旋支（LCX）9例（22.0%）和右冠状动脉（RCA）4例（9.8%）。病变类型（ACC/AHA分型）A型2例（4.9%）、B1型25 （61.0%）、B2型13例（31.7%）、C型1例（2.4%）。靶病变特征见表2。Cypher支架应用情况见表3。

表2 靶病变特征

注：平均每例患者置入支架1.15只（6例患者置入2枚支架）
41例患者47只支架全部置入成功。术后6个月（包括院内及院外）并发症发生情况见表4
表4 术后6个月内并发症

2例发生重要心脏不良事件的患者，1例为LCX支架置入术后3小时，由于支架内急性血栓形成，突发心室颤动，复苏后心电图示ST-T病变，诊断非Q波心肌梗死，家属坚决要求自动出院，回家后死亡。1例为中间动脉支架置入术后20天，突然胸痛，CK和CK-MB升高，TnT阳性，心电图示下壁导联出现新的Q波，考虑为支架内亚急性血栓形成导致Q 波心肌梗死，患者顺利康复。术后6个月无TVF及无事件存活率为95.1%。

　    6个月造影复查：41例患者中30例（73.2%）进行了6个月造影复查，并由核心实验室完成了QCA分析，其结果见表5。

表5 6个月造影复查及术前后比较*

*表中术前、术后即刻为41例统计结果，随访为30例统计结果

讨论
         本研究结果表明，国人自身冠状动脉病变第一次介入治疗时置入Cypher支架是安全的，41例患者6个月靶血管失败率（TVF）4.9%，主要发生在术后1个月以内，在此后的随访中无重要不良心脏事件发生。6个月造影复查再狭窄率为0，Cypher支架显著地减少了支架置入术后新生内膜增生，预防了再狭窄的发生。
         雷帕霉素为一天然大环内酯类抗菌素，同时也有强的免疫抑制作用，用于预防肾移植后的排异反应。雷帕霉素为脂溶性药物，易于穿过细胞膜，其与FKBP12结合，抑制一名为TOR（雷帕霉素靶点）的蛋白激酶活性，使P27活性增强，抑制成视网膜细胞瘤蛋白(pRb)磷酸化，阻止细胞周期G1-S的转化，从而抑制血管平滑肌细胞增生和迁移，预防支架置入后再狭窄。（5、6、7）
        Cypher支架是由BX-VELOCITY支架涂上均匀混合的抗腐蚀聚合物和雷帕霉素构成的，表面一层聚合物控制雷帕霉素释放速率。在小型猪冠状动脉模型的药代动力学研究表明，带有185μg雷帕霉素的Cypher支架置入后，血液中药物的峰值出现在术后1小时（2.63±0.74ng/ml），3天内降至可检测的下限之下（0.4ng/ml）；3天时每条动脉组织中雷帕霉素水平97±13ng已足以使28天后新生内膜面积较置入裸支架减少50%。（8） Cypher支架置入人体的药物代动力学研究显示，置入2个支架时最大血药浓度为1ng/ml，发生在置入后8小时，此后迅速降低，而雷帕霉素作为免疫抑制剂用于肾移植时恒定血药浓度在8-17ng/ml，（9） 因此Cypher支架使用是安全的。
        国际上已完成三组较大规模的有关Cypher支架的临床试验，FIM试验为首次应用于人的临床研究，（1） 45例患者已观察二年无一例再狭窄。（10） RAVEL研究为在欧洲和拉丁美洲进行的随机对照研究，Cypher支架组6个月再狭窄为0，而裸支架对照组为26.6%。（2） SIRIUS试验入选1100例患者，8个月支架段再狭窄率为3.2%，节段内再狭窄率8.9%，而裸支架对照组分别为35.4%和36.3%（P均<0.001）。（3） 这些研究结果证明雷帕霉素涂层支架可明显减少支架再狭窄发生率。本研究的41例患者参照血管直径（平均2.58mm）小于SIRIUS试验（平均2.78mm），术后6个月造影未见再狭窄发生。
        本组中2例由于支架内血栓形成，造成重要不良心脏事件发生，发生率为4.9%，高于国外Cypher临床试验(1-3)及国内介入治疗注册资料的发生率(11)。由于本组病例较少，且无对照组，其原因尚有待进一步研究。不过，应提示我们置入药物涂层支架后应加强抗血小板治疗。本研究的局限性在于病例数较少，无对照组。

附录 参加本研究人员
中国医学科学院阜外心血管病医院 高润霖 陈纪林 杨跃进
徐波 刘海波 乔树宾 秦学文 姚民 吴永健
广东省心血管病研究所 陈纪言 靳立军 李光
造影核心实验室 美国纽约心血管研究基金会 (Cardiovascular Research Foundation, New York)，主任 Lansky A
资料管理 澳大利亚 Covance公司
赞助公司 Cordis, Johnson & Johnson