旨在比较直接凝血酶抑制剂ximelagatran（Exanta，阿斯利康公司）与华法令加低分子量肝素（LMWH）的标准方式在治疗房颤和急性静脉血栓疗效的SPORTIF V及THRIVE研究的最终结果日前公布在2005年2月9日出版的美国医学杂志上。

尽管所有的研究均显示ximelagatran并未比华法令及LMWH的效果差，但都对药物的肝脏毒性提出了置疑。在THRIVE中还显示ximelagatran可能会增加冠脉事件的发生率。

在去年秋天美国食品与药品监督管理局（FDA）拒绝批准ximelagatran药物上市后，此次的文章再次使ximelagatran引起了人们的注意。FDA拒绝的原因主要是考虑其治疗房颤的效果与华法令基本相当，但安全性却不令人放心。这一讨论将决定此类制剂未来的命运。

发表在JAMA杂志上的另一篇文章对药物在全部慢性房颤患者人群中的效价比提出了置疑，指出尽管在出血高危患者中其具有较好的效价比，但并不意味着在最主要的房颤患者中同样适用。

在随文评论中，来自Beth Israel Deaconess医院血管研究实验室的Victor Gurewich教授回顾了ximelagatran在临床研究前曾做出的承诺。他建议对风险和价值的评估只有在上市后的观察中才能得出，而非在临床研究中。尽管有部分来自欧洲的数据能够进行参考，但毕竟在那里上市的日子尚短，且仅限于骨科应用范围。

Gurewich写道：“FDA考虑到药物的肝脏毒性后在美国禁止了ximelagatran的上市，但是，肝脏毒性带来的不良后果必须与对此类药物前景的影响平衡考虑后再做出决定。口服抗凝治疗将是重要的、迅速增长的治疗手段，但FDA的决定将影响此类药物的发展。”

未达到减少监测的目的

尽管华法令是有效的抗凝治疗手段，但由于与其他药物和饮食的相互作用，许多患者无法保证其剂量始终维持在治疗窗内。为降低华法令导致的中风和出血风险，人们必须常规监测INR。Ximelagatran作为类似的口服制剂被开发，它最大的优势在于不需经常进行INR监测。

Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation (房颤患者口服凝血酶抑制剂中风预防研究，SPORTIF V)研究是双盲对照研究，旨在比较华法令和ximelagatran（每日两次，一次36mg）在3922名非瓣膜性房颤患者中预防中风的效果。基本观察终点显示其中风和系统性血栓事件（SEE）的年发生率为2%，两组间基本无显著性差异。

研究的主要负责人，来自Mount Sinai医学中心的Jonathan L Halperin教授报告称，基本中风事件率在华法令组中更低，但无统计学差异，在ximelagatran组中，包括中风和SEE的全因死亡率差异仅为0.1%。

附表：SPORTIF V: 基本事件率
 

两组间主要出血几率无显著性差异，但包括大出血和小出血在内的总出血率在ximelagatran组相对较低（37% vs 47%每年）。但是，以谷丙转氨酶升高大于正常值3倍为定义的肝脏毒性在ximelagatran组的发生率为6％（117名患者），而华法令组仅为15名患者，占0.8%。

评价静脉血栓的THRIVE研究

Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism (THRIVE) Treatment Study研究共观察了2489名急性静脉血栓形成的患者，将ximelagatran与皮下注射的依诺肝素加华法令治疗的疗效进行了对比。患者随机接受口服ximelagatran 36毫克每日两次或依诺肝素每日两次皮下注射20天，依诺肝素组随即给予华法令继续治疗。

来自荷兰Leiden大学医学院的Menno V Huisman教授及其同事们在报告中称在治疗复发性VTE中，两组的基本疗效终点无显著性差异，事件率的差异仅为0.2%。六个月时的主要出血率在ximelagatran组中也较低。

THRIVE研究：效果与安全性数据
 

但是ximelagatran组的肝酶水平再次明显高于对照组，另一个回顾性分析则显示药物相关的冠脉不良事件率高于华法令/依诺肝素组。

THRIVE：肝酶与冠脉事件发生率
 

作者总结说：“ximelagatran治疗后导致肝酶升高的原因尚不十分清楚，其对临床预后的影响需要进一步评价，其对冠脉事件率的影响需要更严谨的判断。”

Ximelagatran的效价比

最后，作者给出了初步的效价比计算结果，对比了质量调整生存率与ximelagatran和华法令，以及阿司匹林治疗间花费的关系，对比的人群为70岁慢性房颤且无抗凝治疗禁忌的患者，评价的主要风险为中风。在分析中，他们假定ximelagatran的价格为每日5美元。

当无中风风险因子存在时，无论华法令还是ximelagatran都未比阿司匹林具有更好的效价比。在合并中度中风风险但低出血风险的患者中，华法令比阿司匹林稍占优，改善质量后生活（QALY）时每年仅需增加2000美元的花费。Ximelagatran下QALY生活需要增加116000美元。作者称：“这显然超过了一般效价比可以接受的上限，通常可接受范围大约为50000－100000美元。”然而有出血风险的患者中，ximelagatran对于有高出血风险的患者来说QALY少于50000美元。

实际上可以从ximelagatran中受益的患者群仅占很小一部分，Gage说道：“我们都清楚这些研究实际上排除了90%甚至更多的患者，且华法令的监测很完善。由于临床工作中的监测不可能如此完善，因此其实际应用效果也会打折扣，出血的几率会增加。我不认为所有的房颤患者是此类药物的适应人群，应该是其中的一小部分可以从中受益，并享受ximelagatran的性价比优势。如果阿斯利康能够以更低的价格上市，那么将有更多的患者享受其性价比优势。”

Gage说他很乐于进行一次由公共卫生组织和药厂共同投资的研究，观察人群为那些华法令治疗的绝对禁忌症患者，“这类患者在美国数以百万计，他们都符合此类药物研究的适应征。”只有通过这样的研究才能真正评价药物的效果与花费比是否合理。”

Ximelagatran：前景叵测

在接受HeatWire采访时，SPORTIF V研究负责人Halperin指出FDA拒绝药物上市的最主要原因可能是药厂寻求的适应征人群过大，在申请中，药厂提供了三类适应征，分别为骨科手术（髋关节或膝关节）术后VTE预防，VTE二级预防和房颤的中风预防。

他说：“在面对如此大的适应征人群时，FDA首先考虑的将是安全性问题，鉴于药物对肝功的明显影响，FDA不得不拒绝其上市的申请。我认为药厂目前应该将几种适应征分开考虑，因为各组人群间的受益/风险比例不同，效价比也不同。”

比如，在骨科手术的静脉血栓预防中，有很多其他可供替换的选择，在房颤中，许多患者仍未受到中风的保护。因此就我的观点：各类患者应该分开考虑，比较肝脏受累的机会，分别评估他们的风险与利益。

但是，在万络事件后，FDA对药物的安全性变得格外谨慎，尽管从法律上和伦理学上来讲，药物的不良反应都可以在上市后进行进一步评估和监测，但目前FDA不会冒此风险，将挑战留到上市后阶段。

Halperin说道：“在处理ximelagatran的问题上，我们认为一个一个适应征的进行突破是最好的选择，另外，对患者的肝脏毒性应进行更严格的监测。”

阿斯利康公司心血管部门公共事务部门主任Gary Bruell说道：“尽管FDA未通过此药物上市的申请，但我们仍然去信表明理解，并希望能够回答其有关置疑。我们希望在不久后的FDA会议上获得明确的答复，以便指导下一步工作的方向。”