一份关于pioglitazone在2型糖尿病合并高危多血管事件患者中应用的随机研究（由Actos，Takeda制药公司赞助）显示，该药物能够将研究的一期观察终点事件率降低10％（未达显著差异），并将复合二期观察终点（心梗，死亡和中风）降低了16％。

这一来自Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive)研究的结果发表在2005年10月8日出版的《柳叶刀》杂志上。并在9月份的第41届欧洲动脉硬化疾病大会上进行了宣讲。

来自德国Cologne大学的Erland Erdmann教授作为研究领头人指出，一期终点受到足踝上截肢和周围动脉血运重建等终点的影响，而显得不够充分，“我认为研究的结果已经非常清楚，且无需置疑了，包括死亡，心梗和中风的二期终点也良好的印证了这一点。”

研究由Takeda制药公司和礼来公司赞助，文章的第一作者是英国St George医院的John Dormandy。

不同的作用渠道

Pioglitazone是一种过氧化物酶增生活化 (PPAR- )受体拮抗剂，用于2型糖尿病的治疗。它可以通过多种渠道来影响心血管危险，包括降低血糖，血脂，C反应蛋白和增加HDL水平。

在这份随机双盲对照研究中，学者们共观察了5238名合并高危心血管事件的糖尿病患者，包括既往中风，血运重建或周围动脉疾病，或者有客观的冠心病证据者。

HbA1c应处于正常高限之内，那些将胰岛素作为唯一治疗手段的患者将被排除，但胰岛素可以与口服降糖药协同使用。

研究随机观察了使用安慰剂和每日45mg pioglitazone的患者，这些患者都按照指南接受其他标准治疗，包括二甲双胍，磺尿类降糖药和胰岛素，以及抗血小板的阿斯匹林，他汀类降脂治疗，纤维制品。Erdmann指出：“我们鼓励改善治疗效果的方法，比如他汀类治疗的比例就从43％提高到了55％。

一期观察终点为从入组开始的联合终点，包括全因死亡，非致命性心梗（包括隐匿性心梗），中风，下肢截肢，急性冠状动脉综合症，心脏介入，搭桥或下肢血运重建。二期观察终点为预先指定的全因死亡，心梗，但不包括隐匿性心梗和中风。

平均随访年限为2.8年，两名患者失访。在终点时，pioglitazone组的一期终点降低了10％，但未达到显著性差异，但是，二期终点为16％，达到了统计学差异。

附表：PROactive研究一期及二期观察终点

Dormandy等指出：“我们认为截肢，下肢血运重建等意味着大血管情况的恶化，并意味着中风和心梗的出现可能，但这一假设在心脏和下肢动脉血运重建中未得到证实，可能是由于终点部分依赖并受当地医疗条件的限制。”

药物的代谢效果包括降低了HbA1c，在那些合并使用胰岛素治疗者中降低幅度达到50％，并改善了糖尿病患者的脂质代谢异常，如提高了HDL水平并降低了血压。

药物的总体安全性和耐受性非常好，并无pioglitazone的不良反应报告。Pioglitazone使用后心衰的发生率与未服药者无显著性差异，死亡率也相当。

两组患者发生恶化事件的几率基本相当，但pioglitazone组的膀胱癌为14例，安慰剂组为6例，两名独立专家对此进行了鉴定，并认为pioglitazone组中8名膀胱癌患者和安慰剂组中3名膀胱癌患者在入组前至少1年就存在这一隐患，因此，“理论上”与这一治疗无关，在剩下的6名pioglitazone组和3名安慰剂组的膀胱癌患者中，分别有4名和2名合并了肿瘤的高危因素。

Pioglitazone治疗还会导致部分非严重性的低血糖和水肿反应，在停药后还可能出现体重增加，治疗不会导致肝酶升高。

Dromandy指出在1000名患者中加用pioglitazone可以避免在3年内出现的21次首发心肌梗死，死亡和中风，也就是说，3年内会有48名患者幸免于首次心血管不良事件。

讨论

Hannele Yki-Järvinen (University of Helsinki, 芬兰)教授被邀请参与了PROactive研究，并发表了随文评论，在评论中他指出：“这一研究非常重要，它给了我们一些好消息，一些坏消息和一些未知数。”

好消息是研究证实pioglitazone能够降低联合全因死亡，心梗和中风率，由于这些患者都合并明显的多血管病变，其中1/3在接受胰岛素治疗，能够取得这样的成绩是非常不容易的。另外，患者肝酶没有出现升高，这意味着它比格列奎酮更安全，不会影响肝脏，并不会产生胰岛素抵抗。

但是，增加心衰率和水肿发生是pioglitazone治疗的劣势，这会影响这一药物的临床应用范围和指征。

她的置疑则是pioglitazone对健康的综合影响，pioglitazone组的受益者只有58人次，而心衰则为115人次，水肿为221人次。这是否对患者有利，是否对2型糖尿病患者真正安全？