Valve disease=vascular disease? Pathophysiologic parallels suggest treating one may address both
 
一份最新的研究显示，体外移植瓣膜进行高胆固醇诱发的成骨反应，与主动脉狭窄和二尖瓣返流的成因基本相当，都是骨化和软骨形成的结果。

这些结果与既往一些研究一起，显示了两种瓣膜疾病并非简单的褪行性变，而是受到体内脂质水平变化的影响，并可以被脂类调节药物所活化，来自西北大学的Nalini Rajamannan教授说道，这一看法其实大家都很熟悉，因为它与冠脉疾病的认识基本相符。Rajamannan称已经有足够的动物研究、组织学和细胞学证据显示人类瓣膜疾病产生的机制和血管病产生的机制是同源的。

在今年的研究中，他汀类治疗主动脉瓣狭窄的做法日益流行，但随着一项两年期研究显示阿托伐斯他汀80mg剂量未逆转或限制主动脉瓣疾病进展的事实，人们对其产生了很大的怀疑。

但这份来自苏格兰的Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression (SALTIRE)研究中大多数患者都属于进展严重的主动脉疾病患者，因此他汀类的作用可能无法发挥应有的效果。Rajamanna说道：“我们应该选择中度以下的主动脉瓣狭窄并对其进行早期治疗，如果其钙化严重，则逆转的力量会显得微不足道，这时患者就必须选择手术。”

在一份回顾中，来自约翰斯霍普金斯大学的Roger Blumenthal说道：“我认为积极的降低胆固醇和血压治疗能够减缓冠脉钙化的速度，这在瓣膜中也是一样的。”他表示支持Rajamannan等的研究，SALTIRE和其他他汀类在瓣膜狭窄中的扩展研究将在不远的未来向我们展示他汀类的新功用。

来自南加州大学的Ramdas G Pai指出SALTIRE也有其他一些限制，比如它的样本量太小，并采用血管内血流速度来评价主动脉瓣膜狭窄程度，如果不对主动脉瓣膜开口尺寸和心输出量进行评估，那么数据将是不完整的。

骨化，软骨形成和胆固醇

基于目前的实验室条件，Frank C Caira等通过对73名二尖瓣和主动脉瓣患者的研究，认定了一系列成骨分化的标志物，骨基质蛋白和骨钙化蛋白，以及其他骨和软骨形成的细胞及分子标志物。这些患者的指标在与40名健康的基准病人进行比较时，指标均呈显著性升高。这些指标都预示着主动脉瓣上的骨化和二尖瓣上的软骨化进程启动。

对蛋白质和基因表达水平的检测显示LDL受体相关蛋白5（LDL-Lrp5）呈上调趋势，并作为细胞信号介质调节长骨形成，并在所有病理组织和主动脉瓣中存在。

学者们称这是首次发现二尖瓣上的软骨化和主动脉瓣上的骨化与这两个瓣膜的生理异常有关。这一结果显示高胆固醇会活化Lrp5表达，并通过信号传导来激活瓣膜组织中的成骨细胞，后者会在二尖瓣上表达为软骨分化，并在主动脉瓣上表现为骨化或钙化。

Rajamanna认为成骨分化也由主动脉瓣上的高压力和二尖瓣上的低压力所诱发，并分别启动软骨化和骨化进程。基于这一看法，他说二尖瓣上的钙化局限于瓣环上，因为这个部位的压力最低。Pai认为两种瓣膜疾病有着相同的病理生理机制是一个非常重要的发现，因为这给了我们更多从组织学和生物进程方面进行干预的手段和空间。

脚下的路

Rajamannan在接受采访时说，数年前来自华盛顿大学的一个小组观察了主动脉瓣瓣叶上的脂质沉积与狭窄的关系，那些出现问题的区域，都富含脂蛋白A,B和E。稍后的动物和实验室研究显示高胆固醇血症能够同时增加血管系统和纤维系统骨基质蛋白的表达，其他一些工作显示成骨分化在主动脉钙化早期出现，并可以为阿托伐斯他汀所抑制。

目前的这份报告首次认定了人体中的进程与动物模型相当，并建立了这一领域最基础的理论。这并非偶然的发现，而是长期积累的结果，很多主动脉瓣膜狭窄的高危因子，包括高脂血症，糖尿病，高血压，吸烟，肾脏疾病和肥胖，同样也会导致血管疾病。

治疗是否同步和平行？

假设血管疾病和瓣膜疾病在病理生理过程上是一致的，那么二者就应该享有共同的治疗和干预措施，及时的诊断和控制也是非常关键的，早期瓣膜功能不良可以通过无创的超声心动来发现。心脏杂音常在日常体检中被忽视，但现在应该重新重视，因为它是血管疾病和瓣膜疾病的双重指征。

同样，血脂异常也预示着应进行早期瓣膜疾病筛查，启动他汀类治疗或其他制剂不仅会推迟冠心病的发生，也会延缓主动脉瓣膜病情的进展。这就意味着患者可能早期认识到瓣膜的问题，并避免今后的瓣膜移植。

Blumenthal赞同心脏杂音可能是脂质异常的第一个征像，高LDL水平也可能预示着瓣膜功能退化。有理由相信更积极的降脂和降压治疗会减缓瓣膜疾病的进展速度，但是在获得更多证据前，我们不能简单的让所有中年甚至青年瓣膜病危险人群都开始服用他汀类治疗，因为医生在看到这样的研究结果时，会有照样去做的倾向。当然，我们希望研究的结果最终能够转化为临床实践。